
Για πρώτη φορά η πόλη των Σερρών αναφέρεται ιστορικά από τον Ηρόδοτο σαν πόλη αξιόλογη με την ονομασία «Σίρις η Παιονική».
Σύμφωνα με τον μεγάλο αρχαίο ιστορικό, η Παιονίκη, κτίσθηκε από τους Παίονες της Φρυγίας της Μικρά Ασίας και τους γείτονες τους, τους Οδόμαντες. Και οι δύο λαοί είχαν μεταναστεύσει πριν να κηρυχθεί ο Τρωικός Πόλεμος.
Το αρχαίο όνομα Σίρις δήλωνε πως η πόλη των Σερρών ήταν στην αρχαιότητα η έδρα του φωτεινού Ήλιου Θεού, του Δία ή του Απόλλωνα.
Ο σημερινός χαρακτηρισμός θα μπορούσε να ήταν Ηλιούπολη και οι κάτοικοι της να ονομάζονται Ηλιοπαίονες.
Τα παραπάνω έρχεται να επαληθεύσει ο Ηρόδοτος, με την αναφορά του στον βασιλιά των Περσών, Ξέρξη.
Η Σίρις, ως κέντρο λατρείας του θεού Ήλιου, ώθησε τον Ξέρξη να αφιερώσει στην πόλη, κατά την εκστρατεία του στην Ελλάδα, το χρυσό του άρμα. Πρόκειται για ένα χρυσό ιερό και ανέγγιχτο άρμα, το οποίο έσερναν λευκά άλογα. Ήταν αφιερωμένο στον θεό Ήλιο (Απόλλωνα ή Δία).
Το συγκεκριμένο άρμα κατά τις παρελάσεις προηγούνταν του άρματος που βρισκόταν ο βασιλιάς Ξέρξης.

Η Αμφίπολη ιδρύθηκε από Αθηναίους την εποχή του Περικλή, από τον Αθηναίο στρατηγό Άγνωνα, στις εκβολές του Στρυμόνα, στη θέση πόλης που παλαιότερα ονομαζόταν «Εννέα Οδοί», ή πολύ κοντά σε αυτήν.
Σύμφωνα με τον Θουκυδίδη η πόλη ονομάστηκε έτσι επειδή ο ποταμός Στρυμόνας έρεε γύρω της περιβάλλοντάς την. Η θέση τής πρόσφερε δύο όψεις. Η μία προς το εσωτερικό, τον Στρυμόνα με τη λίμνη του Αχινού και την αρχαία Τράγιλο και η άλλη προς τη θάλασσα και την Ηιόνα.
Στο πιο ψηλό της σημείο βρισκόταν η «Ακρόπολη», η οποία προφυλασσόταν με τείχος. Τους Αθηναίους ενδιέφερε ο χρυσός, τα πυκνά δάση του Παγγαίου και ο άργυρος.
Η επιτυχία τους ωστόσο υπήρξε και πάλι βραχύχρονη, αφού στο τέλος της πρώτης δεκαετίας του Πελοποννησιακού Πολέμου (422 π.Χ.) η Αμφίπολη αποσκίρτησε από την μητρόπολη Αθήνα και παρέμεινε αυτόνομη πόλη ως την ένταξή της στο Βασίλειο της Μακεδονίας από τον Φίλιππο Β΄ (357 π.Χ.). Στο βόρειο σκέλος του τείχους έχει ανασκαφεί η μεγαλύτερη και πιο οχυρή πύλη της πόλης (πύλη Γ), στην οποίαν κατέληγε στη γέφυρα του ποταμού Στρυμόνα που ήταν κατασκευασμένη από ξύλινους πασσάλους.
Ξεχωριστή θέση μέσα στην πόλη κατείχαν ιερά αφιερωμένα σε τοπικές θεότητες και δαίμονες, όπως ήταν η μούσα Κλειώ, ο Ρήσσος ήρωας ιππέας, η Νύμφη, ο ποταμός Στρυμόνας και προπαντός η Άρτεμις Ταυροπόλος.
Σημαντικές ωστόσο πληροφορίες δίνουν τα ευρήματα και για την λατρεία των Ολύμπιων Θεών, όπως του Πυθίου Απόλλωνος, της Αρτέμιδος, της Αφροδίτης, καθώς και του Ηρακλέους, των Διοσκούρων, του Ασκληπιού. Επίκεντρο της θρησκευτικής ζωης της πόλης αποτελούσε η λατρεία της Αρτέμιδος Ταυροπόλου, ενώ στα Ελληνιστικά και στα Ρωμαϊκά χρόνια έγινε ιδιαίτερα δημοφιλής η λατρεία των Αιγύπτιων θεών και των ανατολικών θεοτήτων Κυβέλης και Άττιος.Τα πολυάριθμα ευρήματα από τις ανασκαφές εκτίθενται στο Αρχαιολογικό Μουσείο Αμφιπόλεως και το Αρχαιολογικό Μουσείο Καβάλας.

Το θέατρο του Πελοποννησιακού πολέμου μεταφέρεται στα Θρακομακεδονικά παράλια από των στρατηγό των Σπαρτιατών Βρασίδα. Ο Λακεδαιμόνιος στρατηγός εκστράτευσε στη Μακεδονία για να δημιουργήσει κατά πρώτον συμμαχίες και κατά δεύτερον να πολιορκήσει και να καταλάβει τις προσκείμενες στην Αθήνα πόλεις. Οι Παίονες και οι Οδόμαντες τάσσονται στο πλευρό των Αθηναίων (που είχαν αρχηγό τον στρατηγό Κλέωνα) και μαζί τους πηγαίνουν να υπερασπιστούν την Αμφίπολη.
Οι δύο αντίπαλοι στρατοπέδευσαν κοντά στα τείχη της Αμφίπολης, ενώ μέρος του στρατού του Βρασίδα παρέμεινε μέσα στα τείχη της φιλικά προσκείμενης πόλης.
Ο Βρασίδας με όλο το στρατό του κρύφτηκε πίσω από τα τείχη της Αμφίπολης. Ο Κλέων πληροφορημένος για τις κινήσεις του αντιπάλου του, έδωσε εντολή υποχώρησης σε φάλλαγγα πορείας.
Τότε άνοιξαν ξαφνικά οι πύλες της Αμφίπολης και από μέσα ξεχύθηκε ο στρατός των Σπαρτιατών ο οποίος προσέβαλλε τους Αθηναίους στο μέσον της φάλαγγάς τους και στην οπισθοφυλακή της. Οι Αθηναίοι τράπηκαν σε γενική σχεδόν φυγή και είχαν πολύ μεγάλες απώλειες (600 νεκρούς) ενώ από τους Σπαρτιάτες σκοτώθηκαν μόλις 7, συμπεριλαμβανομένου του Βρασίδα. Στη μάχη έπεσε νεκρός και ο Κλέωνας.
Η μεγάλη ήττα των Αθηναίων και ο θάνατος των Κλεωνα και Βρασίδα είχε ως αποτέλεσμα την επικράτηση των φιλειρηνικών παρατάξεων μεταξύ των εμπολέμων. Έτσι, το φθινόπωρο του 422 π.Χ. άρχισαν οι ειρηνευτικές διαπραγματεύσεις οι οποίες κατέληξαν στην ειρήνη του Νικία το 421 π.Χ.
Ο «τάφος του Βρασίδα» ανακαλύφθηκε τα τελευταία χρόνια και η μεταλλική λάρναξ με τα οστά του μαζί με ένα χρυσό στεφάνι εκτίθεται στο Αρχαιολογικό Μουσείο Αμφιπόλεως Σερρών.
Ο τάφος εντοπίστηκε κατά τις σκαπτικές εργασίες οικοπέδου για την ανέγερση του Αρχαιολογικού Μουσείου Αμφιπόλεως το 1976. Πρόκειται για κιβωτιόσχημο τάφο από πωρόλιθους, λαξευμένο μέσα στο φυσικό ημίβραχο.
Βρέθηκε ασύλητος και σφραγισμένος. Περιείχε μια ταφή – καύση μέσα σε μεταλλική οστεοθήκη όπου βρέθηκε χρυσό στεφάνι από φύλλα ελιάς. Η θέση του τάφου εσωτερικά των τειχών οδηγεί στην άποψη ότι πρόκειται για τάφο ιδιαίτερα σημαντικού προσώπου που τάφηκε με τιμές μέσα στον περίβολο των τειχών.

Το 357 π. Χ. ο βασιλιάς των Μακεδόνων Φίλιππος Β’ κατέλαβε την Αμφίπολη. Η περιοχή της Θράκης ανέκαθεν υπήρξε θέατρο συγκρούσεων μεταξύ αντιπάλων δυνάμεων.
Την περίοδο πριν τις εκστρατείες του Φιλίππου πάντως η κατάσταση ήταν αρκετά παγιωμένη. Τον έλεγχο στο μεγαλύτερο μέρος της περιοχής απολάμβανε το βασίλειο των Οδρυσών, το οποίο είχε εξαπλωθεί στα χρόνια του βασιλιά Κότυος. Η επικράτεια του έφτανε μέχρι την περιοχή της Χερσονήσου, στην οποία μάλιστα ήλεγχε τις πόλεις της Καρδίας και της Σηστού.
Ο Κότυς είχε δολοφονηθεί το 360 π.Χ. από δύο πολίτες της Αίνου, τον Πύθωνα και τον Ηρακλείδη, οι οποίοι τιμήθηκαν μάλιστα από τους Αθηναίους για την πράξη τους αυτή.
Μετά τη δολοφονία του Κότυος το βασίλειο των Οδρύσων απώλεσε τη συνοχή του, καθώς πλην του Κερσεβλέπτη, διαδόχου του Κότυ, αναδύθηκαν άλλοι δύο ηγεμόνες, ο Αμάδοκος και ο Βηρισάδης, οι οποίοι απέκτησαν ανεξάρτητες επικράτειες στον χώρο του διασπασμένου βασιλείου. Η κατάσταση αυτή ήταν επωφελής για τον έτερο ενδιαφερόμενο, ειδικά στην περιοχή της Χερσονήσου, την Αθήνα.
Οι Αθηναίοι είχαν παραδοσιακούς δεσμούς με την περιοχή της Θράκης, την οποία είχαν αποικήσει συστηματικά ήδη από την εποχή του Περικλή, και βρισκόταν σε ανοικτή διαμάχη τόσο με τον Κότυ, όσο και με τον Κερσεβλέπτη, που με τη βοήθεια αρχηγών μισθοφόρων απέκρουε τις Αθηναϊκές προσπάθειες κατάκτησης της Χερσονήσου.
Οι Αθηναίοι χρησιμοποίησαν λοιπόν τις βλέψεις του Βηρισάδη και του Αμάδοκου για να αναχαιτήσουν τις επεκτατικές βλέψεις του Κερσεβλέπτη. Οι συγκρούσεις φαινομενικά έλαβαν τέλος με την υπογραφή της συνθήκης του Χάρητος το 357 π.Χ.
Όμως, ο Κερσεβλέπτης παραβίαζε συστηματικά τη συνθήκη απαιτώντας δασμούς από τα αθηναϊκά λιμάνια και τελωνεία, ενώ από το 357 π.Χ. ξέσπασε και ο περίφημος συμμαχικός πόλεμος που οδήγησε στην κατάρρευση της Β’ Αθηναϊκής Συμμαχίας και στην αποδυνάμωση της Αθήνας. Τότε βρήκε την ευκαιρία ο Φίλιππος βασιλιάς των Μακεδόνων και έκαν το πρώτο βήμα για την κατάκτηση της Θράκης με την κατάληψη των Κρηνίδων, που πραγματοποιήθηκε το έτος 357/6 π.Χ. Η πρόσκληση των Κρηνίδων, αποικίας της Θάσου, η οποία βρισκόταν στο βόρειο μέρος του πλούσιου σε κοιτάσματα χρυσού Παγγαίου όρους, έδωσε στον Φίλιππο την ευκαιρία που προσδοκούσε να εξαπλωθεί ανατολικότερα. Οι Κρηνίδες αντιμετώπιζαν την επιθετικότητα θρακικών φύλων, ενδεχομένως των παιδιών του Βηρισάδη (o ίδιος είχε πεθάνει το προηγούμενο έτος), και κατέφυγαν στο Φίλιππο για προστασία.
Ο Φίλιππος, ύστερα από επιτυχείς πολέμους, κατέλαβε την περιοχή, ανοικοδόμησε την πόλη, εγκατέστησε και νέους αποίκους και μετωνόμασε τις Κρηνίδες σε Φιλίππους, δίνοντας στη πόλη το όνομά του. Τα πλούσια κοιτάσματα του Παγγαίου – τα οποία σύμφωνα με τους μελετητές υπερέβαιναν τα 1000 τάλαντα καθ’ έτος – έθεσαν σε νέα βάση την πολιτική του Φιλίππου και διεύρυναν τους στόχους του.
Η κατάληψη όμως αυτή ενεργοποίησε τα αντανακλαστικά των γειτονικών ηγεμόνων, οι οποίοι άρχισαν αμέσως συνεννοήσεις για την δημιουργία συμμαχίας, με αντικειμενικό στόχο να υποτάξουν τα χωρία που κατέλαβε ο Φίλιππος και να τον εκδιώξουν από τις Κρηνίδες.
Στην τριμερή αυτή συμμαχία, που με την προσθήκη της Αθήνας έγινε τετραμερής, έλαβαν μέρος ο ηγεμόνας των Οδρυσών Κετρίπορις (ο διάδοχος του Βηρισάδη) και τα αδέλφια του, ο ηγεμόνας των Παιόνων Λύππειος και ο αρχηγός των Ιλλυριών Γράβος. Ο Φίλππος όμως δεν περίμενε παθητικά την επίθεση της συμμαχίας, αλλά ανέλαβε την πρωτοβουλία των κινήσεων και με επιθετική δράση κατόρθωσε να κατανικήσει τον αντίπαλο συνασπισμό. Έτσι η έκταση των Οδρύσων που κατείχαν ο Κετρίπορις και τα αδέλφια του έγινε υποτελές βασίλειο του Φιλίππου και ο Νέστος κατέστη το όριο της νέας εκτεταμένης Μακεδονικής επικράτειας.

Ο Πούκβιλ, στηριζόμενος στον Λούκαρι, μας πληροφορεί ότι ο αυτοκράτορας Νικηφόρος το 803 μ.Χ. φρόντισε πάρα πολύ για την πόλη των Σερρών.
Την ανακαίνισε από την αρχή και της αύξησε τον πληθυσμό διά της εγκαταστάσεως στρατιωτικών οικογενειών σ’ αυτήν. Συνηθιζόταν τότε να δίνεται αγροτικός δημόσιος κλήρος σε εθελοντές στρατιώτες για να εγκατασταθούν στις ακριτικές περιοχές με τις οικογένειές τους. Είχαν την υποχρέωση να υπηρετούν μόνιμα στο στρατό στην έδρα της εγκαταστάσεώς τους για να φρουρούν την περιοχή από εξωτερικούς επιδρομείς.
Αυτό γινόταν σε όλα τα επίκαιρα σημεία των συνόρων της χώρας. Ήταν ένα σύστημα κληρονομικών στρατιωτικών αποικιών, όπου οι στρατιώτες αντί για μισθοδοσία έπαιρναν από το δημόσιο γεωργικό κλήρο που ονομαζόταν τότε στρατιωτόπι. Με αυτό τον τρόπο δημιούργησαν εθνικό στρατό και αντικατέστησαν το μισθοφορικό. Απάλλαξαν το κράτος από τις μεγάλες στρατιωτικές δαπάνες της μισθοδοσίας των μισθοφόρων.
Δημιούργησαν εθνικό στρατό και ανέπτυξαν την τάξη των μικρογαιοκτημόνων. Εκτός από αυτούς τους μονίμως εγκατεστημένους μικρογαιοκτήμονες στρατιώτες στην πεδιάδα των Σερρών, λόγω της επίκαιρης θέσης της, ήταν εγκατεστημένα και αρκετά άλλα τάγματα στρατού. Ο ρόλος της Μακεδονίας στη Βυζαντινή Αυτοκρατορία υπήρξε τριπλός. Αποτελούσε προμαχώνα της προχωρημένης θέσης του Ελληνισμού στη βαλκανική χερσόνησο. Ήταν ο χώρος της εξορμήσεως των Βυζαντινών κατά των Σλάβων.
Η περιοχή των Σερρών έδιδε τη δυνατότητα γενικά στους Έλληνες να διεισδύσουν στον σλαβικό κόσμο για να τον αφομοιώσουν σε μεγάλη κλίμακα.
Η ανατολική Μακεδονία υπήρξε ο σύνδεσμος ανάμεσα στις δύο μεγάλες πόλεις της Βυζαντινής Αυτοκρατορίας, της Κωνσταντινουπόλεως και της Θεσσαλονίκη.

Ο Ιωάννης Τσιμισκής δεν έλαβε αυστηρά μέτρα στρατιωτικής κατοχής σε ένα μέρος της δυτικής Βουλγαρίας και η οικογένεια του βοεβόδα Τυρνόβου Νικολάου Σισμάν με τα τέσσερα παιδιά της, οι λεγόμενοι Κομητόπουλοι, βρήκαν την ευκαιρία, να προετοιμάσουν εξέγερση.
Ο Σισμάν με τους τέσσερις γιους του, Δαβίδ, Μωυσή, Ααρών και Σαμουήλ, διεκδίκησε τον βουλγαρικό θρόνο. Τα παιδιά τού αποβιώσαντος τον Ιανουάριο 969 μ.Χ. βασιλιά Πέτρου, Βόρις Β΄ και Ρωμανός, ήταν πολιτικοί κρατούμενοι στην Κωνσταντινούπολη.
Οι Βυζαντινοί άφησαν το 976 μ.Χ. τους νόμιμους διαδόχους, τον Βόρι και τον Ρωμανό, να δραπετεύσουν για να οργανώσουν αντιστασιακό κίνημα κατά των διεκδικητών του θρόνου. Δυστυχώς στο δρόμο της επιστροφής σκοτώθηκε ο Βόρις Β΄ από κάποιον Βούλγαρο φρουρό που τον παραγνώρισε.
Ο Ρωμανός έχασε το θρόνο και ενώθηκε με την οικογένεια των Σισμάν. Ο βοεβόδας του Τυρνόβου Σισμάν μαζί με τους τέσσερις γιους του επωφελήθηκαν από τη στάση του στρατηγού Βάρδα Σκληρού, επαναστάτησαν στη Βουλγαρία και αναστάτωσαν ολόκληρη τη Βυζαντινή Αυτοκρατορία.
Από τους τέσσερις γιους του Σισμάν, ο Δαβίδ σκοτώθηκε στην αρχή της δράσης του. Την άνοιξη του 976 μ.Χ. ο Μωυσής εκστράτευσε με πολύ στρατό στη Μακεδονία και πολιόρκησε την πόλη των Σερρών στενά. Η πόλη αντιστάθηκε, διότι ήταν πολύ καλά οχυρωμένη.
Υπερασπιστής αυτής ήταν ο δούκας Μελισσηνός. Η πολιορκία διήρκησε μερικούς μήνες. Δεν γνωρίζουμε λεπτομερώς τι διαδραματίσθηκε γύρω από τα τείχη.
Το μόνο που μας πληροφορεί ο Κεδρηνός είναι ότι ενώ ο Μωυσής περιεφέρετο γύρω από τα τείχη της πολιορκουμένης πόλεως των Σερρών «λίθω από του τείχους βληθείς ετελεύτησε», δηλαδή χτυπήθηκε και σκοτώθηκε με μια πέτρα που έριξαν οι αμυνόμενοι από τα τείχη. Άλλοι λέγουν ότι ενώ περιφερόταν με το άλογό του γύρω από τα τείχη της πόλεως έπεσε από το άλογο και σκοτώθηκε.
Μετά το θάνατό του ο στρατός του έλυσε την πολιορκία και έφυγε. Η πόλη των Σερρών απαλλάχθηκε προσωρινά από τον εχθρό.

Ο πόλεμος μεταξύ του Σαμουήλ και του αυτοκράτορα Βασιλείου Β΄ υπήρξε ανένδοτος, μακροχρόνιος, πεισματώδης και καταστρεπτικός, διότι ήταν πόλεμος ζωής και θανάτου.
Ο Σαμουήλ επωφελούμενος από τις στάσεις δύο στρατηγών του Βυζαντίου, του Σκληρού και του Βάρδα Φωκά, άρχισε τον πόλεμο. Οι Βούλγαροι μετέτρεψαν τον απελευθερωτικό τους αγώνα σε κατακτητικό, με σκοπό να καταλάβουν ολόκληρη τη βαλκανική χερσόνησο.
Με ορμητήριο αρχικά την Πρέσπα και έπειτα την Αχρίδα ο Σαμουήλ κατέλαβε τη δυτική Μακεδονία, την Ήπειρο και μετά όλη την περιοχή μεταξύ Δουνάβεως και Αίμου. Έκανε πρωτεύουσα την Αχρίδα και επανίδρυσε το Βουλγαρικό Πατριαρχείο, που το είχε καταργήσει παλαιότερα ο Ιωάννης Τσιμισκής.
Επέκτεινε το κράτος του από τον Εύξεινο Πόντο μέχρι την Αδριατική και από τον Αίμο μέχρι τη Θεσσαλία. Το 980 μ.Χ. ο Σαμουήλ στράφηκε προς νότο.
Κατά την πορεία του επετέθη εναντίον της πόλεως των Σερρών. Δεν μπόρεσε να την κυριεύσει, διότι ήταν πολύ καλά οχυρωμένη και άριστα οργανωμένη. Η οχύρωση της πόλεως ματαίωσε τα σχέδια του κατακτητή. Στο πέρασμά του λεηλατήθηκε και πάλι η περιοχή του νομού Σερρών.
Πρόσβαλε τη Θεσσαλονίκη ανεπιτυχώς και πολιόρκησε τη Λάρισα πολύ στενά. Απείλησε και την Πελοπόννησο προελαύνοντας με λεηλασίες και καταστροφές μέχρι την Κόρινθο. Ο Σαμουήλ όταν έμαθε ότι ο αυτοκράτορας Βασίλειος Β΄ εισέβαλε στη Βουλγαρία από τα στενά της Ροδόπης κατευθυνόμενος με το στρατό του προς τη Σόφια, πήρε το δρόμο της επιστροφής. Ο αυτοκράτορας επέστρεψε επειγόντως στην Κωνσταντινούπολη, επειδή εκδηλώθηκε επανάσταση εναντίον του.
Κατά την οπισθοχώρησή του οι Βούλγαροι του έστησαν ενέδρα. Μετά δυσκολίας διασώθηκε στη Φιλιππούπολη τον Αύγουστο του 986 μ.Χ. Ευτυχώς απαλλάχθηκε το 990 μ.Χ. από τις εσωτερικές στάσεις και επανέλαβε την εκστρατεία κατά των Βουλγάρων από τη Θράκη και τη Μακεδονία. Για πρώτη φορά ήρθε στις Σέρρες και οχύρωσε την πόλη για να αντέχει σε οποιαδήποτε επίθεση του εχθρού.
Ενίσχυσε τα τείχη της με ισχυρούς πύργους. Οχύρωσε την πόλη των Σερρών για να την έχει ως ορμητήριο στις εκστρατείες κατά του Σαμουήλ

Ο Σαμουήλ άρχισε και πάλι τον κλεφτοπόλεμο το 1014 μ.Χ. στήνοντας ενέδρες σε στενά μονοπάτια. Απέφευγε να αγωνισθεί εκ παρατάξεως με τον Βασίλειο Β΄, παρότι ο τελευταίος τον ενοχλούσε εισβάλλοντας κάθε χρόνο στη Βουλγαρία εξορμώντας από τις Σέρρες.
Ο Κεδρηνός γράφει: «ο δε βασιλεύς ου διέλειπε καθ’ έκαστον ενιαυτόν εισιών εν Βουλγαρία και τα εν ποσί κείρω και δυών» (δηλαδή: ο αυτοκράτορας Βασίλειος Β΄ δεν παρέλειπε κάθε χρόνο να εισβάλλει στη Βουλγαρία καταστρέφοντας και κόπτοντας ό,τι συναντούσε στο διάβα του λεηλατώντας τη χώρα του Σαμουήλ). Επέμειναν αμφότεροι πεισματωδώς στον εναγώνιο αυτό πόλεμο που ήταν μακροχρόνιος και καταστρεπτικός. Ήταν πόλεμος ζωής και θανάτου μεταξύ των δύο κρατών. Ο Σαμουήλ έβαλε ως σκοπό να αφαιρέσει από το Βυζάντιο τα εδάφη της Ευρώπης. Θα το πραγματοποιούσε οπωσδήποτε, αν εκείνη την εποχή δεν ήταν αυτοκράτορας ο Βασίλειος Β΄.
Ο Σαμουήλ αποφάσισε να χτυπήσει τον Βασίλειο Β΄ για τελευταία φορά στο Κλειδί, το 1014 μ.Χ. Κατασκεύασε τείχος στη στενωπό του Στρυμόνα, στο Κλειδί του Σιδηροκάστρου. Εμπόδιζε τη διάβαση του Βασιλείου προς βορρά με 15.000 και πλέον στρατού οχυρωμένος καλά πίσω από το τείχος και τα γύρω υψώματα. Για δημιουργήσει αντιπερισπασμό στον βυζαντινό στρατό έστειλε άνδρες με το στρατηγό Δαβίδ Νεστορίτση από τα βουνά της Δοϊράνης στη Θεσσαλονίκη. Ο στρατηγός της Θεσσαλονίκης Θεοφύλακτος Βοτανειάτης νίκησε τους Βουλγάρους και τους έτρεψε σε φυγή. Προχώρησε και ενώθηκε με τον υπόλοιπο βυζαντινό στρατό. Από κοινού προσπαθούσαν να εκπορθήσουν τα στενά του Στρυμόνα.
Οι Βούλγαροι οχυρώθηκαν καλά πίσω από το τείχος, από δε τα γύρω υψώματα αποδεκάτιζαν τον βυζαντινό στρατό. Οι μήνες περνούσαν και ο αυτοκράτορας αδημονούσε. Απελπιζόταν ημέρα με την ημέρα. Κατά τον Κεδρηνό, ο στρατηγός Νικηφόρος Ξιφίας περιόδευε το όρος Βαλαθίστα νοτίως του Κλειδίου με μια μοίρα στρατού και από δύσβατο μονοπάτι στην περιοχή του Αγγίστρου βρέθηκε στις 29 Ιουλίου 1014 στα νώτα των αμυνομένων Βουλγάρων.
Εξεπλάγησαν οι Βούλγαροι από την απροσδόκητη περικύκλωση και πανικοβλήθηκαν όταν βρέθηκαν ανάμεσα στα δύο τμήματα του βυζαντινού στρατού, βαλλόμενοι συγχρόνως από τον αυτοκράτορα Βασίλειο και το στρατηγό Ξιφία. Ετράπησαν σε φυγή. Αρκετοί σφαγιάσθηκαν και πολλοί συνελήφθηκαν αιχμάλωτοι.
Ο Σαμουήλ σώθηκε από την αιχμαλωσία με πολλή δυσκολία. Κατόρθωσε με τη βοήθεια του γιου του να ανέβει σε ένα άλογο και να καταφύγει στο φρούριο Πρίλαπος, στον Περλεπ

Πριν ακόμη καταλάβουν την Πόλη οι Φράγκοι, μοίρασαν τη Βυζαντινή Αυτοκρατορία μεταξύ τους. Καθόρισαν εκ των προτέρων πού θα έδιναν τα αξιώματα.
Υποψήφιοι για τον βυζαντινό θρόνο ήταν ο Βονιφάτιος ο Μομφερατικός και ο Βαλδουίνος κόμης της Φλάνδρας, αλλά με την επέμβαση του δόγη της Βενετίας Δάνδολου εξελέγη ο Βαλδουίνος πρώτος Φράγκος αυτοκράτορας της Κωνσταντινούπολης. Στον Βονιφάτιο έδωσαν ως μερίδιο τη Μ. Ασία, αλλά αυτός δεν το δέχτηκε. Ήθελε να γίνει βασιλιάς στη δεύτερη πόλη του βυζαντινού κράτους, τη Θεσσαλονίκη, με όλη τη Μακεδονία, που θεωρούσε ότι ανήκε στην οικογένειά του διότι ο Μανουήλ Α΄ Κομνηνός την είχε δώσει ως προίκα στην κόρη του Μαρία που παντρεύτηκε τον αδελφό του Βονιφάτιου, τον Ρενιέ.
Ο Βαλδουίνος δεν δέχθηκε την ανταλλαγή της περιοχής της Θεσσαλονίκης και γι’ αυτό, καταδιώκοντας τον φυγάδα βυζαντινό αυτοκράτορα Αλέξιο Γ΄ Άγγελο, διήλθε από τις Σέρρες και υπέταξε τη Θεσσαλονίκη.
Ο Βονιφάτιος το θεώρησε ως εισβολή στο φέουδό του και κατέφυγε στα όπλα με σκοπό να χτυπηθεί με τον Βαλδουίνο. Επενέβησαν οι σταυροφόροι και παρέπεμψαν το θέμα στην κρίση του Συμβουλίου των κομήτων και βαρόνων, οι οποίοι τον δικαίωσαν και ο Βονιφάτιος στέφθηκε επίσημα βασιλιάς του κράτους της Θεσσαλονίκης, που περιλάμβανε τη σημερινή Κεντρική και Ανατολική Μακεδονία και μέρος της Δυτικής Θράκης μέχρι τη Μοσυνόπολη.
Ο Βονιφάτιος αφήνοντας τη Μαργαρίτα ως επίτροπο της αρχής στη Θεσ σαλονίκη και έχοντας μαζί του τον πρόγονό του Μανουήλ Άγγελο περνώντας το 1208μ.Χ από τις Σέρρες με πολλούς ιππότες και ηγεμόνες επιχείρησε να καταλάβει την περιοχή που δόθηκε στο κράτος του. Καταλάμβανε τις πόλεις χωρίς αντίσταση διότι φέρθηκε πολύ διπλωματικά με μεγάλη συμπάθεια και ανεξιθρησκία στους Έλληνες. Τον συμπάθησαν οι Έλληνες λόγω της συγγένειάς του με τη βυζαντινή αυτοκρατορική οικογένεια. Τον θεωρούσαν δικό τους σε σύγκριση με τους άλλους Λατίνους.
Ο Βονιφάτιος εγκατέστησε ισχυρή λατινική φρουρά στις Σέρρες από ικανούς πολεμιστές.Άφησε το στρατάρχη του, τον ευγενή Γουλιέλμο ντε Ονουά και τον τέλειο ιππότη Ουγκό ντε Κολινί ως αρχηγούς, καθώς και μεγάλο πλήθος από τους καλύτερους οπαδούς του.
Το παράδειγμα των Σερρών το μιμήθηκαν και άλλες πόλεις των περιοχών της Θεσσαλονίκης και της ανατολικής Ελλάδας. Δέχθηκαν τον ευγενή μαρκήσιο χωρίς μάχες. Οι Φράγκοι συγγραφείς αναφέρουν τις Σέρρες με παραμορφωμένο το όνομά της, ως Σάρρα, Σέρρα ή Σέρτα.

Μετά την καταστροφή του Θεόδωρου Δούκα Αγγέλου στην Κλοκοτνίτσα της Βουλγαρίας (σημ. Χάσκοβο), ο τσάρος των Βουλγάρων Ασάν, εκμεταλλευόμενος τη νίκη του, προήλασε στη Θράκη και τη Μακεδονία και κατέλαβε μέσα σε λίγους μήνες όλες τις πόλεις που είχε απελευθερώσει ο Θεόδωρος από τους Φράγκους, δηλαδή την Αδριανούπολη, το Διδυμότειχο, την Ξάνθη, την Αχρίδα, τον Πρίλαπο και τις Σέρρες.
Έτσι η πόλη των Σερρών ξανάπεσε στα χέρια των Βουλγάρων, χωρίς όμως να προκαλέσουν καταστροφές.
Ο Ασάν ήταν μετριοπαθής ηγεμόνας και αγωνίστηκε με κάθε τρόπο να περιποιηθεί την εύνοια των Ελλήνων. Το βασίλειο της Θεσσαλονίκης δεν το πείραξε, διότι αναγορεύθηκε σε αυτό αυτοκράτορας ο νεότερος αδελφός του Θεόδωρου, ο Μανουήλ, γαμπρός από θυγατέρα του Ασάν.
Ο Θεόδωρος κυβέρνησε από το 1230 μέχρι το 1237 μ.Χ. ως υποτελής άλλοτε του Ασάν και άλλοτε του Ιωάννη Βατάτζη, αυτοκράτορα της Νίκαιας.

Ο μέγας δομέστικος Ανδρόνικος Παλαιολόγος συμβούλευσε το 1230 μ.Χ τον αυτοκράτορα να προσπαθήσουν να κυριεύσουν την πόλη των Σερρών. Υποστήριξε ότι αν την καταλάβουν θα έχουν μεγάλο κέδρος: θα ταπεινώσουν τους Βουλγάρους και θα τους αναγκάσουν να στείλουν πρέσβεις για να συμφιλιωθούν και να ζητήσουν ειρήνη, καθώς κυβερνιούνταν από τον ανήλικο Μιχαήλ.
O βασιλιάς υιοθέτησε τη συμβουλή του και αναχώρησε αμέσως από τους Φιλίππους για τις Σέρρες. Έφτασε εκεί και στρατοπέδευσε σε ένα λόφο έξω από την πόλη, πιθανόν στο λόφο Μαρούλη πάνω από τη Μονή του Αγίου Γεωργίου. Δεν είχε μαζί του αξιόμαχο στρατό και γι’ αυτό προσπαθούσε με στρατηγήματα και με διπλωματία να κυριεύσει την πόλη.
Η πόλη των Σερρών ήταν άλλοτε πολύ μεγάλη, αλλά ο Βούλγαρος Ιωαννίτσης το 1206 μ.Χ. την είχε πολιορκήσει και την είχε καταντήσει ερείπιο, όπως και πολλές άλλες μακεδονικές πόλεις. Το Βαρόσι ήταν τότε σαν χωριό. Μόνο η Ακρόπολη ήταν τειχισμένη και προπαρασκευασμένη να αντιμετωπίσει πόλεμο. Φρούραρχος αυτής ήταν ο Βούλγαρος Δραγωτάς.
Η κάτω πόλη ήταν χωρίς τείχη, διότι τα γκρέμισε ο Ιωαννίτσης. Ήταν στοιβαγμένες σε δύο μέτρα ύψος μόνο οι πέτρες χωρίς ασβέστη, πρόχειρα σαν μάνδρα. Ο αυτοκράτορας Βατάτζης κάλεσε αμέσως τους μισθοφόρους στρατιώτες που τον συνόδευαν. Τους ονόμαζαν τσουλούκωνες, δηλαδή όχλο κατώτερης κοινωνικής στάθμης.
Με τρόπο τους εξερέθισε να κυριεύσουν την πόλη. Αυτοί όταν είδαν την κάτω πόλη χωρίς τείχη τη θεώρησαν εύκολη λεία και πρότειναν μόνοι τους να εξορμήσουν εναντίον αυτής. Σπάνιζαν τα τρόφιμα σ’ αυτούς και έπρεπε οπωσδήποτε να επιτεθούν αμέσως για να προμηθευτούν τα αναγκαία για να ζήσουν. Γι’ αυτό άρπαξαν αμέσως τα τόξα, τα σπαθιά και με αυτοσχέδιες ξύλινες ασπίδες όρμησαν προς την πόλη των Σερρών φωνάζοντας πολεμικούς αλαλαγμούς. Δεν είχαν πολλούς κατοίκους τότε οι Σέρρες, διότι οι περισσότεροι είχαν αιχμαλωτιστεί και σφαγιασθεί από τον Ιωαννίτση.
Νικήθηκαν εύκολα οι Βούλγαροι στρατιώτες που έμεναν σε αυτήν. Άλλοι μεν εξ αυτών πρόφθασαν και ανέβηκαν στην Ακρόπολη και άλλοι βγήκαν έξω από την πόλη και έπεσαν στα πόδια του αυτοκράτορα Βατάτζη.
Ο Βούλγαρος φρούραρχος της Ακροπόλεως Δραγωτάς, όταν είδε ότι η κάτω πόλη καταλήφθηκε και έμεινε μόνο η Ακρόπολη, επειδή πληροφορήθηκε το θάνατο του δωδεκαετούς βασιλιά της Βουλγαρίας Καλιμάν και δεν είχε πείρα να φυλάει φρούρια, γι’ αυτό χωρίς αναβολή έστειλε πρέσβεις για να παραδώσει την Ακρόπολη στον βυζαντινό αυτοκράτορα. Οι Έλληνες Σερραίοι με χαρά επευφήμησαν το βασιλιά Βατάτζη. Ο βασιλιάς τίμησε τον Δραγωτά που του παρέδωσε την πόλη. Του έδωσε αρκετά χρήματα και του φόρεσε χλαίνη υφασμένη με χρυσό

Η Μονή του Τιμίου Προδρόμου κτίσθηκε το 1270 μ.Χ. και παρά τις αλλεπάλληλες καταστροφές αποτελεί σήμερα εκπληκτικής ομορφιάς μνημείο και Μουσείο Βυζαντινής Τέχνης. Πρώτος κτήτωρ της Μονής ήταν ο Ιωαννίκιος ο οποίος διετέλεσε και επίσκοπος Εζεβών.
Η ουσιαστική επέκταση του Ναού έγινε το 1300 περίπου από τον ανηψιό του Ιωαννίκιου, Ιωακείμ, επίσκοπο Ζιχνών, ο οποίος έκτισε τον Καθολικό Ναό που διατηρείται έως σήμερα, καθώς και την Τράπεζα για το γεύμα των μοναχών και ψηλά τείχη καλύπτοντας υτην έκταση όλης της Μονής.
Την Εφορία της Μονής ανέλαβε το 1332 μ.Χ. ο αρχιστράτηγος Δομέστιχος και μετέπειτα Αυτοκράτορας Ιωάννης Καντακουζηνός.
Την περίοδο εκείνη η Μονή αναδείχθηκε με αυτοκρατορικό διάταγμα Σαυροπηγιακή και πατριαρχική. Το 1345 η Μονή υπέστη μεγάλες καταστροφές από την επιδρομή των Σέρβων και χάριν της Ελένης, συζύγου του Σέρβου Κράλη Στέφανου Δουσάν διέφυγε την ολοκληρωτική καταστροφή. Το 1353 με δική της ενέργεια έγινε η προσάρτηση στη Μονή του Μονυδρίου της Αγίας Αναστασίας και της Παναγίας Οστρινής.
Το 1371, πριν από την οριστική κατάληψη των Σερρών από τους Τούρκους, οι μοναχοί απέσπασαν από τον Μουράτ τον Α’ σουλτανικό φιρμάνι, με το οποίο η Μονή απαλλασσόταν από τον έγγειο φόρο.
Από το 1457 ως το 1462 στη Μονή μόνασε ο πρώτος μετά την άλωση της κωνσταντινουπόλεως Πατριάρχης Γεννάδιος ο Σχολάριος όπου και έμεινε έως το θάνατό του. τάφηκε στο Μεσονυκτικό κοντά στους τάφους των δύο Κτιτόρων. Το 1854 έγινε η ανακομιδή των λειψάνων του τα οποία φυλάσσονται σε ειδική κιβωτό έως σήμερα. Στα μέσα του 18ου αιώνα λόγω έλλειψης οικονομικών πόρων οι μοναχοί εγκατέλειψαν την κοινοβιακή ζωή και υιοθέτησαν το ιδιόρρυθμο σύστημα.
Σοβαρότατο πλήγμα για τη Μονή αποτέλεσε η λεηλάτηση της βιβλιοθήκης της τον Ιούλιο του 1917 από τους Βουλγάρους, οι οποίοι μαζί με τους αιχμαλώτους μοναχούς έστειλαν στη Βουλγαρία 24 Ευαγγέλια, 200 σπάνια χειρόγραφα σε χαρτί, 1500 παλιά βιβλία, 100 τόμους χειρογράφψν σε μεμβράνη, τέσσερα χρυσόβουλα Βυζαντινών Αυτοκρατόρων, πέντε πατριαρχικά σιγίλλια και πολλά άλλα πολύτιμα ιερά αντικείμενα. Με τη συνθήκη του Neuilly, ορισμένα χειρόγραφα επιστράφηκαν και πιθανότατα βρίσκονται στην Εθνική Βιβλιοθήκη της Αθήνας, ενώ ο μεγαλύτερος αριθμός αυτών παραμένει στη Σόφια.
Τα πολύτιμα αυτά αντικείμενα φυλασσόταν στη βιβλιοθήκη της Μονής στον Πύργο της ΝΔ γωνίας του τείχους, που περιβάλλει το μοναστήρι.
Ο κεντρικός ναός της Μονής διατηρείται λιθόκτιστος και αποτελείται από την Ενάτη, το Μεσονυκτικό και από το Καθολικό μαζί με το Ιερό Βήμα. ο Ναός αποτελεί μνημείο Βυζαντινής Αγιογραφίας, οι τοιχογραφίες του οποίου στο Μεσονυκτικό αποδίδονται στον Μακεδόνα Αγιογράφο Πανσέληνο. Οι παλαιότερες είναι αυτές που έγιναν κατά τη διάρκεια της Ηγουμενίας του δεύτερου κτήτορα Ιωακείμ και διακρίνονται για την εκφραστικότητα, το ρεαλισμό και την παθητικότητα.
Το τέμπλο είναι ξυλόγλυπτο και χρονολογείται στο 1804. Δεξιά και αριστερά είναι αναρτημένες οι εικόνες του Χριστού Παντοκράτορα και της Παναγίας Οδηγήτριας που προέρχονται από το αρχικό τέμπλο του καθολικού και μαζί με το πρώτο στρώμα τοιχογραφιών της Ενάτης αντιπροσωπεύουν την τέχνη της ακμής των Παλαιολόγων.
Χιλιάδες άνθρωποι επισκέπτονται τη Μονή που αποτελεί θησαυρό αμύθητης καλλιτεχνικής και ιστορικής αξίας. Από το 1986 εγκαταστήθηκε γυναικεία αδελφότητα

Το φθινόπωρο του 1342 μ.Χ. ξεκίνησε ο Καντακουζηνός με το στρατό του από τη Σερβία για το Διδυμότειχο, στο οποίο διοικητής ήταν η γυναίκα και ο γαμπρός του Ασάν. Συνοδευόταν και από τον κράλη της Σερβίας Δουσάν μέχρι τις Σέρρες, οι οποίες εξακολουθούσαν να αντιστέκονται. Καντακουζηνός και Δουσάν θέλησαν να εξαναγκάσουν τους κατοίκους να παραδώσουν την πόλη.
Ο Δουσάν της Σερβίας ως σύμμαχος του Καντακουζηνού, πριν βλάψει την περιοχή, έστειλε πρέσβεις προς τους Σερραίους και τους συμβούλεψε να παραδώσουν την πόλη στον Καντακουζηνό. Αν προσχωρούσαν θα γινόταν ο ίδιος φίλος και σύμμαχός τους, ενώ θα ήταν εχθρός εκείνων των πόλεων που θα προτιμούσαν να τον πολεμήσουν. Αυτούς τους όρκους συμμαχίας έδωσαν μεταξύ τους ο Δουσάν και ο Καντακουζηνός. Εάν πείθονταν οι Σερραίοι και προσχωρούσαν θεληματικά στο Καντακουζηνό παραδίδοντας την πόλη θα αποχωρούσαν το ταχύτερο από τις Σέρρες για το Διδυμότειχο. Τους υπόσχονταν ότι δεν θα τους έβλαπταν. Εάν όμως φαίνονταν αγνώμονες, τους απείλησε ότι θα έκοβε όλα τα δέντρα της περιοχής και θα τους προξενούσε μεγάλες καταστροφές. Οι Σερραίοι έδιωξαν την πρεσβεία του κράλη και είπαν ότι λόγω της έχθρας των προς τον Καντακουζηνό προτιμούσαν να υποφέρουν τα πάντα παρά να παραδώσουν την πόλη.
Στην άρνηση αυτή τους παρακίνησε ο συγγενής των Παλαιολόγων διοικητής της πόλεως Κωνσταντίνος Παλαιολόγος Κήρυξαν άσπονδο πόλεμο εναντίον του Καντακουζηνού χωρίς καμιά αιτία. Ο Καντακουζηνός, συναισθανόμενος τη μεγάλη καταστροφή που θα γινόταν στην ωραία πόλη των Σερρών εξ αιτίας της αναισθησίας τους, έστειλε δικό του αντιπρόσωπο να τους παρακαλέσει να λυπηθούν τον εαυτό τους. Να μην πάθουν αθεράπευτα δεινά, εξ αιτίας του μίσους τους προς αυτόν, αλλά να φροντίσουν για τον εαυτό τους. Τους παρακαλούσε με τον απεσταλμένο πρεσβευτή του να πεισθούν. Προτιμούσε να μην τον δεχθούν αυτόν και τη φρουρά του στην πόλη, αλλά να τον μνημονεύουν στις ιερές τελετές τρίτο στη σειρά, μετά από τη βασιλομήτορα Άννα Παλαιολογίνα και το γιο της Ιωάννη Ε΄, ως αυτοκράτορα. Θα απαλλάσσονταν από την πολιορκία και τα δεινά αυτής. Οι Σέρβοι, σύμφωνα με τους όρκους της συμμαχίας, δεν θα τους έκαναν καμιά ζημιά και αδικία. Ο ίδιος θα έφευγε για να καταλάβει την Κωνσταντινούπολη. Αν παρέμεναν με τους Παλαιολόγους, έπρεπε να κρατήσουν την άμυνα της πολιορκίας χωρίς τροφές. Τους συμβούλεψε να σκεφθούν λογικά, με σύνεση και κατανόηση για να αποφύγουν τα δεινά του πολέμου. Αυτοί άρχισαν να βρίζουν τον απεσταλμένο και να εκτοξεύουν πολλές κατηγορίες εναντίον τού Καντακουζηνού, λέγοντας ότι εκείνος έπρεπε να σκεφθεί για τον εαυτό του και για τους δικούς του και όχι οι ίδιοι.
Ο Καντακουζηνός με τους οπαδούς του βρέθηκε σε μεγάλη αμηχανία. Αποφάσισαν από κοινού να μην χρονοτριβήσουν άλλο στις Σέρρες, αλλά να φύγουν για το Διδυμότειχο το ταχύτερο για να πετύχουν κάτι το καλύτερο. Ο Καντακουζηνός συσκέφθηκε με τον Στέφανο Δουσάν και αναχώρησε παίρνοντας και το στράτευμα που του παραχώρησε. Ο Δουσάν παρέμεινε με τον υπόλοιπο σερβικό στρατό στις Σέρρες και την πολιορκούσε. Έκοβε τα δέντρα της πεδιάδας καταστρέφοντας τα πάντα στην περιοχή των Σερρών.
Ο Στέφανος Δουσάν δεν άργησε να δείξει τους ύπουλους σκοπούς του. Στην πραγματικότητα δεν ήθελε να βοηθήσει μια από τις αντιμαχόμενες παρατάξεις, τον Καντακουζηνό ή τον Παλαιολόγο, αλλά να επωφεληθεί μόνο από τον εμφύλιο πόλεμο των Βυζαντινών για να αρπάξει εδάφη από αυτούς. Ο Καντακουζηνός με 20.000 ιππικό βρισκόταν έξω από την Καβάλα και με τον Σελτζούκο Ουμούρ ζητούσε από τον Στέφανο Δουσάν να εγκαταλείψει την πολιορκία των Σερρών. Έμαθαν απρόοπτα ότι στις 11 Ιουνίου 1345 μ.Χ. δολοφονήθηκε από φυλακισμένους στην Κωνσταντινούπολη ο μέγας δούκας Αλέξιος Απόκαυκος, ο αίτιος όλων των συμφορών και των κακών. Κατά προτροπή του Ουμούρ άφησαν τις Σέρρες και πήγαν το γρηγορότερο στην Κωνσταντινούπολη για να επωφεληθούν από τη νέα κατάσταση.
Ο Δουσάν ανενόχλητος συνέχισε τη μακρόχρονη πολιορκία των Σερρών. Ο Καντακουζηνός δεν ήθελε να παραδοθούν οι πόλεις της Μακεδονίας στους Σέρβους, αλλά λόγω της απασχολήσεώς του με πολλά άλλα προβλήματα δεν μπορούσε να τις υπερασπιστεί. Όλη η Μακεδονία μέχρι την Καβάλα, εκτός της Θεσσαλονίκης, υποδουλώθηκε στον κράλη της Σερβίας. Ο Δουσάν κατά την πολιορκία των Σερρών κατέστρεψε ολόκληρη την περιοχή. Έκοψε όλα τα δέντρα και ερήμωσε τα πάντα. Όταν κατέλαβε πάντως την πόλη, δεν την κατέστρεψε, όπως ο Ιωαννίτσης. Απαγόρευσε τις σφαγές και τις λεηλασίες των εισβολέων Σέρβων στρατιωτών. Προσπάθησε να προσελκύσει την εύνοια των κατοίκων. Πιθανόν να ήταν αυτός ένας από τους όρους της παράδοσης της πόλεως, αφού η παράδοση έγινε εξ αιτίας της πείνας και κατόπιν μεγάλης ανάγκης. Εισήλθε στην πόλη ημέρα Σάββατο και ώρα εννέα το πρωί. Την επομένη, ημέρα Κυριακή, εκκλησιάστηκε στην παλαιά μητρόπολη των Αγίων Θεοδώρων και άρχισε να εκδηλώνεται φιλικά. Αναγνώρισε την περιουσία των μοναστηριών εκδίδοντας χρυσόβουλα διατάγματα κατοχυρώσεως αυτής
.

Ο Ιωάννης Ούγκλεσης με τον αδελφό του Βούκασιν σκοτώθηκαν στις 26 Σεπτεμβρίου 1371 στον Έβρο από τους Τούρκους, στη μάχη του Τσίρμεν. Το κράτος του Δουσάν και των διαδόχων του έγινε φόρου υποτελές στους Τούρκους. Οι Σέρρες όμως απελευθερώθηκαν από το δεσπότη της Θεσσαλονίκης Μανουήλ Παλαιολόγο και περιήλθαν στην εξουσία του Βυζαντίου. Οι ελάχιστοι Σέρβοι που έμειναν στις Σέρρες δέχθηκαν τη συνεργασία του Μανουήλ Β΄. Η πόλη των Σερρών ξαναγύρισε στους βυζαντινούς χωρίς πολιορκία και αιματοχυσία.
Δεν επέφερε αλλαγές στις Σέρρες ο Μανουήλ ως προς τη διοίκηση, διότι όλοι προτιμούσαν την ελληνική αποκατάσταση από την τουρκική κατοχή. Ανακαταλαμβάνοντας τις Σέρρες από τους Σέρβους φρόντισε να οχυρώσει τα επικίνδυνα σημεία της Ακροπόλεως στη βόρεια πλευρά, από όπου ήταν ευπρόσβλητη. Επισκεύασε ή κατασκεύασε τρεις πύργους. Οι Σέρρες ήταν τότε ο μεγαλύτερος προμαχώνας προς την ανατολή κατά των Τούρκων.
Την ίδια οχύρωση έκανε ο Μανουήλ Β΄ και σε άλλα φρούρια προσπαθώντας να οργανώσει θετικά την αντίσταση εναντίον των Τούρκων. Η εξουσία του Μανουήλ Β΄ την εποχή εκείνη άρχιζε από τον Νέστο και έφτανε μέχρι το Βέρμιο, συμπεριλαμβάνοντας και τη Βέροια.
Η κατάσταση του βυζαντινού κράτους ήταν απελπιστική. Από τους μακροχρόνιους εμφυλίους πολέμους το κράτος εξασθένησε τελείως. Οι Τούρκοι εγκαταστάθηκαν μόνιμα στη χερσόνησο της Καλλιπόλεως, την οχύρωσαν και εποφθαλμιούσαν τη χερσόνησο του Αίμου, τα Βαλκάνια και ολόκληρη την Ευρώπη. Οι βαλκανικοί λαοί δεν ήταν σε θέση να συμπράξουν για να αντιμετωπίσουν τον κοινό εχθρό. Ήταν εξουθενωμένοι από τους μακριούς πολέμους και από τις εσωτερικές, κοινωνικές και πολιτικές αναστατώσεις.
Οι Τούρκοι όμως άφριζαν που βρέθηκε ένας βυζαντινός πρίγκιπας να τους αντισταθεί. Οι τσέτες διασκορπίστηκαν στην ανατολική και δυτική Μακεδονία και συνέχισαν τις λεηλασίες και τις καταστροφές. Δεν κατέλαβαν τα προβάλλοντα αντίσταση κάστρα, όπως π.χ. των Σερρών. Τα παρέκαμψαν και προχώρησαν μόνο για λεηλασία στη Μακεδονία.

Η Οθωμανική αυτοκρατορία καταλαμβάνει την πόλη και την εντάσσει στις κτίσεις της μέχρι και το 1913.
Η περίοδος της Τουρκοκρατίας αρχίζει στο νομό Σερρών με την κατάληψη της πόλης από τους Τούρκους. Τα γεγονότα της κατάληψης της πόλης εξιστορεί ο Τούρκος ιστορικός Σεατεντίν Μωχάμετ ο οποίος συνέγραψε το «Στέμμα των Ιστοριών». Ο σουλτάνος Μουράτ ο Α’ διέταξε τους διοικητές της Ανδριανουπόλεως και της Προύσης, τον Λαλασιαχήν και τον Εβρενό Μπέη να καταλάβουν την Θράκη και την Μακεδονία με την βοήθεια του Χαιρεντίν. Ο πρώτος όπου πολιόρκησε τις Σέρρες ήταν ο Τούρκος στρατηγός Ντέλιο Μπεμπάς Μπέης αλλά στάθηκε αδύνατο να την καταλάβει με τα δικά του στρατεύματα.
Τότε ήρθε και ο στρατηγός Λαλασιαχήν για να προσθέσει και το δικό του στράτευμα αλλά πάλι στάθηκε αδύνατο. Σ’ αυτούς προστέθηκε τέλος και ο εξωμότης στρατηγός Εβρενός Μπέης με τα δικά του στρατεύματα.
Οι Σέρρες πολιορκήθηκε πάρα πολύ ασφυκτικά από τα τουρκικά στρατεύματα επί οκτώ μήνες. Το απόρθητο φρούριο της ανατολικής Μακεδονίας πιεζόταν από έλλειψη τροφών χωρίς καμιά ελπίδα σωτηρίας. Ώσπου στις 19 Σεπτεμβρίου 1383 οι Σέρρες παραδόθηκε στους Τούρκους αφού πρώτα τους επέβαλλαν κάποιους όρους τους οποίους και δέχτηκαν.
Μετά την κατάκτηση ο σουλτάνος Μουράτ ο Α’ ήρθε και ο ίδιος στην πόλη, έμεινε αρκετές μέρες και ίδρυσε το πρώτο τουρκικό Εσκή Τζαμί το οποίο σωζόταν μέχρι τις πρώτες δεκαετίες του 20ου αιώνα και βρισκόταν δίπλα από το Μπεζεστένι, το σημερινό αρχαιολογικό μουσείο που κτίστηκε και αυτό σχεδόν την ίδια εποχή.
Επίσης οι Τούρκοι γκρέμισαν τότε το τείχος και το ισχυρό κάστρο των Σερρών για να μην γίνει εστία αντιστάσεως σε περίπτωση που οι υπόδουλοι Έλληνες θα επαναστατούσαν

Ο κυβερνήτης της Θεσσαλονίκης Μανουήλ, εντελώς ξαφνικά και εν ονόματι του πατέρα του Ιωάννη Παλαιολόγου, προσπαθεί να ανακαταλάβει τις Σέρρες αλλά η προσπάθειά του καταστέλλεται από τον Βεζύρη Χαϊρεντίν Πασά. Την ίδια χρονιά και ύστερα από την προσπάθεια αυτή του Μανουήλ ο Σουλτάνος Μουράτ ο A’ περνάει από τις Σέρρες οδηγώντας τα στρατεύματά του κατά του ηγεμόνα της Σερβίας Λάζαρου. Σε ανάμνηση αυτού του περάσματος ανήγειρε το Εσκί – Τζαμί.

Μετά από την άλωση της Κωνσταντινουπόλεως η θέση των υπόδουλων χριστιανών συνεχώς χειροτέρευε.
Οι Τούρκοι παραβίαζαν τα προνόμια που έδωσαν και προσπαθούσαν με κάθε τρόπο να εξισλαμίσουν με τη βία τους χριστιανούς. Το τρομερότερο απ’ όλα ήταν το παιδομάζωμα, που στην αρχή γινόταν κάθε πέντε χρόνια και έπαιρναν το 1/6 των παιδιών μικρής ηλικίας από 7 χρονών και άνω. Μετά άρχισαν κάθε τέσσερα χρόνια, κάθε τρία χρόνια και στο τέλος μάζευαν παιδιά από τους χριστιανούς κάθε χρόνο. Θρήνος και οδυρμός γίνονταν κάθε χρόνο όταν έρχονταν στις Σέρρες για να αρπάξουν τα αθώα χριστιανόπουλα από την αγκαλιά της μάνας τους. Επειδή ο τουρκικός στρατός ήταν αυθαδέστατος, απείθαρχος και δυσυπότακτος, εκτρεπόμενος σε πολλή ακολασία και αταξία, ο Καρά Χαλήλ Τσεντερλή σκέφτηκε να επωφεληθεί από τα προτερήματα των Ελλήνων. Κατάρτισε νέο στρατό από χριστιανόπαιδα που εξισλαμίζονταν μετά το παιδομάζωμα. Έπαιρναν με τη βία από τις οικογένειες των χριστιανών τα καλύτερα αγόρια σε ηλικία 7 χρονών, πριν σταθεροποιηθεί μέσα τους το αίσθημα της θρησκείας, της οικογένειας, της πατρίδας, και αφού τα απέκοπταν από κάθε προηγούμενο δεσμό με την πατρίδα, τη θρησκεία και την οικογένεια, τα μετέτρεπαν σε σφαγείς των γονέων τους και σε άσπονδους εχθρούς του Χριστιανισμού και της Ελλάδας. Ο νέος αυτός στρατός των Τούρκων (οι Γενίτσαροι) συγκροτήθηκε από δεκαπεντάχρονα εξισλαμισμένα χριστιανόπαιδα. Ασκούνταν στη στέρηση, τη σκληραγωγία και προπάντων σε αυστηρότατη πειθαρχία. Έμεναν πάντα στο στρατώνα, δεν παντρεύονταν και είχαν ως ιδανικά να φάνε, να πιούνε και να απολαύσουν το παν και επιπλέον να κρατήσουν πάντα ψηλά την ερυθρά ημισέληνο σημαία.
Οι πλούσιοι εξαγόραζαν την ελευθερία του παιδιού τους με 60 ή 70 χρυσά νομίσματα. Πολλές οικογένειες για να εξαγοράσουν τα παιδιά τους από το παιδωμάζωμα πωλούσαν ολόκληρη την περιουσία τους. Από τα διαλεγμένα παιδιά, όσα περίσσευαν τα πουλούσαν ως δούλους.
Ο χρονογράφος Τούρκος Εβλιά Τζελεμπή αναφέρει ότι σε κάθε επταετία ο αρχηγός των γενιτσάρων συνοδευόμενος από 500 ή 600 γενιτσάρους στρατολογούσε βιαίως από τα Βαλκάνια, Ελλάδα, Βουλγαρία και Σερβία, 7.000 με 8.000 χριστιανόπαιδα.
Πρώτη φορά το Μάρτιο του 1622, την εποχή του σουλτάνου Μουσταφά, ήρθε ο Μπαϊράμ πασάς για παιδομάζωμα στις Σέρρες και πήρε 6 παιδιά, ενώ στις 23 Δεκεμβρίου του 1637 ήρθε ο σκλάβος Ντερβίς αγάς και πήρε από τις Σέρρες 5 παιδιά. Από το νόμο προβλεπόταν να πάρει συγχρόνως από τους κατοίκους των Σερρών τόσα άσπρα νομίσματα, όσα χρειάζονταν για το ξύρισμα, για τον κόκκινο σκούφο και για το κόκκινο (έμπα) ένδυμα των στρατολογημένων, αλλά αυτός φαίνεται, παραβαίνοντας το νόμο, πήρε και για λογαριασμό του 220 άσπρα τουρκικά νομίσματα. Όταν το έμαθε ο σουλτάνος Μουράτ τον αποκεφάλισε για την παρανομία του.
Πολλοί Έλληνες, για να αποφύγουν το παιδομάζωμα, αρραβώνιαζαν τα παιδιά τους με εκκλησιαστική τελετή από την ηλικία των 8, 9 και 10 χρονών.

Η μαγευτική ομορφιά του Λαϊλιά εξυμνεί από το 1668 ο Tούρκος περιηγητής Eβλιά Tσελεμπής, που αφιερώνει ολόκληρο κεφάλαιο για τον “‘Eπαινο του μεγάλου θερέτρου των Σερρών” στο περιηγητικό του σύγγραμμα.
“Tο θέρετρο αυτό”, γράφει, ”είναι διάσημο σ’ όλη την Pούμελη, την Aραβία και την Περσία. Eίναι τόπος με λαμπρό κλίμα, αληθινός θελξικάρδιος παράδεισος, ανώτερος του οποίου δεν υπάρχει. Στο θέρετρο αυτό ο κόσμος το καλοκαίρι χρειάζεται πανωφόρι, γιατί μερικές φορές χιονίζει και το κρύο είναι δριμύτερο από το χειμώνα”.
Eπί Tουρκοκρατίας είχαν στον Λαϊλιά θερινές κατοικίες δύο χιλιάδες πρόκριτοι του Nομού και οι Mπέηδες έστελναν εκεί τα χαρέμια τους για να παραθερίσουν. Yπήρχαν τότε εκεί 40 περίπου τζαμιά, χάνια, πολλά Mοναστήρια, σχολεία και χιλιάδες άλλα διάφορα κτίρια, δηλ. ολόκληρη πόλη.
Λίγο αργότερα οι Σερραίοι δημιούργησαν στο Λαϊλιά ένα γραφικό χωριό, αξιοποιώντας τον έτσι σε αξιόλογο θέρετρο. Oι καλυμμένες από δάση οξιάς και ορεινής πεύκης πλαγιές των κορυφών του Λαϊλιά (με κωδικό GR 1260007 στο πρόγραμμα NATURA 2000), προσφέρουν στον επισκέπτη του δάσους δυνατότητες για κυνήγι, κατασκήνωση, χειμερινά αθλήματα, φωτογραφία, ζωγραφική, μελέτη τής φύσης, αναρρίχηση, ορεινή ποδηλασία και πεζοπορία στο περιπατητικό μονοπάτι Ε6. Στο κέντρο σχεδόν του Λαϊλιά υπάρχει ο Σφαγνώνας Μπαλτά Τσαΐρ, ένας σπουδαίας σημασίας για τη μελέτη της ιστορίας του δάσους, παλαιοβοτανικός χώρος.
Ο Σφαγνώνας έχει ανακηρυχθεί «Διατηρητέο μνημείο της Φύσης» και περιοχή «ιδιαιτέρου Φυσικού κάλλους». Στην υδατοβριθή αυτή περιοχή, με την πλούσια βλάστηση, υπάρχουν υποδομές αναψυχής των επισκεπτών.

Όταν το 1821 ξέσπασε η επανάσταση, στις 25 Μαρτίου, ο Εμμανουήλ Παπ(π)άς από το Άγιο Όρος και ο Νικόλαος Κασομούλης, κάλεσαν τους Σερραίους να ξεσηκωθούν. Στην πόλη των Σερρών ο Νικ. Κασομούλης με τους αγωνιστές του οχυρώθηκαν στο Μοναστήρι της Παναγίας της Λιόκαλης στη συνοικία Κατακονόζι. Το κίνημα όμως προδόθηκε.
Ο Κασομούλης αναγκάστηκε με τους άντρες του να αποχωρήσει. Οι Σέρρες πρωτοστάτησαν στην Επανάσταση του 1821. Μυήθηκαν στη Φιλική Εταιρεία από τον Γιάννη Φαρμάκη ο Εμμανουήλ Παπάς, ο μητροπολίτης Χρύσανθος και πολλοί έμποροι, λόγιοι και προύχοντες από το 1818 και έπειτα. Με την πρωτοβουλία του μητροπολίτη Χρυσάνθου και του Εμμανουήλ Παπά οι Σέρρες έγιναν το φλογερότερο κέντρο της Ελληνικής Επανάστασης του 1821 στη Μακεδονία. Αγωνίζονταν όλοι να προετοιμάσουν την επανάσταση στις Σέρρες. Ιδιώτευαν στις Σέρρες περίπου 1.500 παλαιοί εμπειροπόλεμοι αρματολοί και κλέφτες από τον Όλυμπο. Με αυτούς οχύρωσαν τη Μονή του Προδρόμου και το Μετόχι της Παναγίας Ηλιόκαλης. Περίμεναν το σύνθημα της έναρξης της επαναστάσεως. Ο απαγχονισμός όμως του Πατριάρχη Ε΄ και η παρουσία ισχυρής δύναμης τουρκικού στρατού στις Σέρρες συγκρατούσαν τον ενθουσιασμό. Με επικεφαλής τον Γιάννη Κασαμούλη οχύρωσαν το μοναστήρι της Παναγίας Ηλιόκαλης ανατολικά των Σερρών. Ο Εμμανουήλ Παπάς αναγκάστηκε να φύγει στην Κωνσταντινούπολη για να αποφύγει τη συνωμοσία των Τούρκων που του χρωστούσαν.
Ο μητροπολίτης Σερρών Χρύσανθος, όταν ο Γιουσούφ μπέης φυλάκισε την οικογένειά του, φρόντισε γι’ αυτήν και αργότερα φρόντισε να μετατραπεί η θανατική ποινή που της είχε επιβληθεί σε ισόβια.
Στις 7 Μαΐου 1821 ελληνικά καράβια, μάλλον από τα Ψαρά και πιθανά μετά από εντολή του επιτελείου του Εμμ. Παπά (έχοντας πληροφορίες για την ποσότητα μπαρούτι που μεταφέρθηκε και αποθηκεύτηκε στο τελωνείο Τσάγιεζι, που προορίζονταν για τα Σέρρας και για την εξέγερση των Σερραίων) επιτίθενται στο λιμάνι της Αμφίπολης με κύριο στόχο την αρπαγή του (ίσως να πήραν και άλλο υλικό που υπήρχε στο Τελωνείο, όπως π.χ. τρόφιμα). Οι Τούρκοι των γύρω χωριών όμως ήταν έτοιμοι και κατέβαιναν αρματωμένοι στην παραλία για να προκαταλάβουν θέσεις. Η σφαγή των Σερραίων θα γινόταν προς εκδίκηση του αρχηγού της επανάστασης της Χαλκιδικής, Σερραίου Εμμανουήλ Παπά.
Έπρεπε πρώτα να αφοπλίσουν τους Έλληνες που είχαν όπλα για να τους σφάξουν μετά χωρίς αντίσταση. Η ημερομηνία της σφαγής καθορίστηκε και ο Μεχμέτ μπέης ειδοποίησε έγκαιρα το φίλο του Παπαϊωάννη Σακελλάριο για να πάει στο σπίτι τους να σωθεί. Ο Παπαϊωάννης ενημέρωσε το μητροπολίτη Σερρών αμέσως. Η μητρόπολη ειδοποίησε τους Έλληνες να κλειστούν στα σπίτια τους. Ο μητροπολίτης έτρεξε έφιππος στο διοικητήριο διαμαρτυρόμενος θαρραλέα στον καϊμακάμη για το σχέδιο σφαγής των Ελλήνων από τους φανατικούς Τούρκους.
Η δυναμική ολοκληρωμένη προσωπικότητά του ασκούσε μεγάλη επιρροή στις αρχές των Τούρκων. Ενήργησε κεραυνοβόλως για να σταματήσουν τη σφαγή. Έφιππο τμήμα χωροφυλακής με επικεφαλής τον καϊμακάμη και το μητροπολίτη Χρύσανθο πήγαν στην αγορά και με απειλές εκτελέσεως επί τόπου των απειθάρχων διέλυσαν τις ομάδες. Η τολμηρή επέμβασή του έσωσε τον πληθυσμό της πόλης των Σερρών από τη βέβαιη σφαγή. Σφαγιάσθηκαν μόνο τέσσερα άτομα, δύο κοπέλες και δυο άνδρες

Ολοκληρώθηκε η σιδηροδρομική σύνδεση της Θεσσαλονίκης με την Κωνσταντινούπολη συμπεριλαμβάνοντας την πόλη των Σερρών στη χάραξή της.
Τον Απρίλιο του 1869 ο σουλτάνος παραχώρησε σε έναν όμιλο αυστριακών συμφερόντων άδεια για την κατασκευή 1.500 μιλίων βαλκανικών γραμμών από τα αυστριακά σύνορα ως το Νις, τη Σόφια, την Αδριανούπολη και την Κωνσταντινούπολη. Η γραμμή αυτή, επένδυση των Αυστριακών Χιρς, ολοκληρώθηκε μεταξύ 1872 και 1888.
Στη δεκαετία 187-1881 ενώθηκε σιδηροδρομικά η Θεσσαλονίκη με τοΒελιγράδι, Γραμμή κόστους 50.000.000 χρυσών φράγκων.
Ο βαρόνος Χιρς ανάθεσε στην ιταλική Bariola την ολοκλήρωση του έργου. Πολλές ήταν οι αντισημιτικές κραυγές στο γερμανόφωνο κόσμο ενάντια στησύνδεση της Θεσσαλονίκης ειδικά. Το έργο όμως έγινε ξεπερνώντας ακόμα και την καταστροφή που προκάλεσαν οι πλημμύρες του Γαλλικού ποταμού.
Τo 1892 κατασκευάζεται, με Γερμανικά κεφάλαια, η γραμμή Θεσσαλονίκης – Μοναστηρίου με την επωνυμία Salonique – Monastir (S.M) υπό την διοίκηση της Εταιρίας Ανατολικών Σιδηροδρόμων (C. O.). Σήμερα η γραμμή αυτή στο Ελληνικό έδαφος ονομάζεται γραμμή Θεσσαλονίκης – Φλώρινας (Θ-Φ). Το 1893 έως το 1896 κατασκευάζεται η ενωτική γραμμή Θεσσαλονίκης Κωνσταντινούπολης από την εταιρία JONCTION SALONIQUE CONSTANINOPLE (JSC). Η σύμβαση, που είχε υπογραφεί την άνοιξη του1892, παραχωρούσε στον Γάλλο τραπεζίτη Baudouy τη πιο μεγάλη χιλιομετρική επιδότησητης εποχής: 15.500 φράγκα το χρόνο για εκμετάλλευση 99 χρόνων.
Αργότερα έγιναν μικρότερες σημπληρωματικές στρώσεις για να ολοκληρωθεί στην σημερινή μορφή της γραμμής Θεσσαλονίκης – Αλεξανδρούπολης (Θ-Α) και Αλεξανδρούπολης – Ορμενίου (Α-Ο). Από τότε οι γραμμές αυτές απετέλεσαν το κύριο και σχεδόν αποκλειστικό δίκτυο των σιδηροδρόμων Μακεδονίας – Θράκης με μικρές τροποποιήσεις, ως προς την αρχική χάραξη και με μικρές επεκτάσεις κυρίων γραμμών

Ο Μακεδονομάχος Γκογκολάκης Μητρούσης, αφού έχει οχυρωθεί στο καμπαναριό του ναού της Ευαγγελίστριας στη συνοικία Κάτω Καμενίκια, πέφτει μαχώμενος ηρωικά, μετά από ολοήμερη μάχη που έδωσε με 4 συντρόφους του, εναντίον της Οθωμανικής φρουράς της πόλης των Σερρών και 500 ατάκτων. Ο Δημήτριος Γκογκολάκης γεννήθηκε στα τέλη του 19ου αιώνα στο Χομονδό (Μητρούσι) Σερρών. Ενεργοποιήθηκε από νωρίς (κατά το 1903) στην ένοπλη πάλη κατά των Βουλγαρικών σωμάτων. Εξόντωσε αρκετούς πράκτορες του Βουλγαρικού κομιτάτου στα γύρω από το Χομονδό (Μητρούσι) χωριά, μεταξύ των οποίων τους πράκτορες του Βουλγαρικού κομιτάτου στο χωριό Χριστός, Χρήστο Συλιάνωφ και Μήτο Μηλούσεφ.
Συνεργάστηκε από το 1904 με τον οπλαρχηγό Γεώργιο Γιαγκλή από την Ιερισσό. Η Βουλγαρική οργάνωση προσπάθησε να τον προσεταιριστεί αλλά αυτός αρνήθηκε. Έτσι, η ΕΜΕΟ διέταξε τη δολοφονία του, καθώς αποτελούσε εμπόδιο για τη Βουλγαρική δράση στην περιοχή. Την 1 Σεπτεμβρίου του 1906, ο κομιτατζής Τάσκα εισέβαλε με την ομάδα του στο Χομονδό (Μητρούσι) με σκοπό να τον εξοντώσει. Ο Καπετάν Μητρούσης διέφυγε, αλλά ο Τάσκα δολοφόνησε τη γυναίκα του και το μοναδικό παιδί τους.
Μόλις πληροφορήθηκε ο Καπετάν Μητρούσης το τέλος της οικογένειάς του, επιτέθηκε με το σώμα του, στο Καρατζάκιοϊ (Μονοκκλησιά), όπου είχε πληροφορίες ότι κρυβόταν η τσέτα του Τάσκα. Εκεί σκότωσαν 30 κομιτατζήδες και διέφυγαν υπό το φόβο του καταφθάνοντος αποσπάσματος του Οθωμανικού στρατού. Το γεγονός αυτό προκάλεσε γενική αναταραχή σε όλη την περιφέρεια Σερρών και το Ελληνικό Προξενείο Σερρών βρέθηκε σε δύσκολη θέση. Έτσι ο Καπετάν Μητρούσης φυγαδεύτηκε στην Αθήνα στις αρχές του 1907.
Εκεί γνωρίστηκε μεταξύ άλλων και με το διάδοχο Κωνσταντίνο στο σκοπευτήριο της Καλλιθέας, όπου εξασκούνταν. Μετά από δύο μήνες παραμονής στην Αθήνα, στις αρχές της άνοιξης του 1907 επέστρεψε στον κάμπο των Σερρών συγκροτώντας μικρό ένοπλο σώμα. Τον Ιούλιο του 1907 καταδίωξε το Βούλγαρο κομιτατζή Ντίνα Αραμπατζή, αλλά δεν κατάφερε να τον συλλάβει ή να τον εξοντώσει.
Στις 13 Ιουλίου του ίδιου έτους πληροφορήθηκε ότι ο κομιτατζής Τάσκα κρύβονταν στη συνοικία Καμενίκια των Σερρών. Εγκαταστάθηκε με τέσσερις συντρόφους του στο σπίτι του ιερέα της Ευαγγελίστριας, δίπλα στην εκκλησία. Οι τέσσερεις σύντροφοί του ήταν οι Ιωάννης Ούρδας και ο ανηψιός του Μιχαήλ Ουζούνης (Αθανασίου), επίσης από το Χομονδό (Μητρούσι) και οι λοχίας Θεόδωρος Τουρλεντές (από τη Μεγαλόπολη) και Νικόλαος Παναγιώτου (από το Αγρίνιο). Έγιναν αντιληπτοί όμως από τον εξαρχικό Δίγκο, ο οποίος ενημέρωσε την Οθωμανική χωροφυλακή. Σε λίγο το μέρος κατακλύστηκε από όλη την Οθωμανική στρατιωτική δύναμη της φρουράς Σερρών, καθώς και από 500 ατάκτους.
Ο Καπετάν Μητρούσης προσποιήθηκε ότι θα παραδοθεί με αποτέλεσμα να σκοτώσει τον Αστυνομικό Διευθυντή, ο οποίος προσπάθησε να εισέλθει για να τον παραλάβει. Ακολούθησε σφοδρή μάχη μεταξύ των 5 αντρών και της Τουρκικής δύναμης. Οι Τούρκοι έβαλαν φωτιά στα γύρω σπίτια αναγκάζοντας την ομάδα του Μητρούση να διαφύγει στην εκκλησία. Κατά την έξοδό τους συνελήφθησαν οι Νίκος Παναγιώτου και Ιωάννης Ούρδας (αργότερα εκτελέστηκαν). Ο Μητρούσης με το Μιχάλη Ουζούνη και το Θεόδωρο Τουρλεντέ κλείστηκαν στο καμπαναριό της εκκλησίας.
Μετά από πεντάωρη μάχη και πολλά θύματα από την Οθωμανική πλευρά, σκοτώθηκε ο Θεόδωρος Τουρλεντές. Ο Καπετάν Μητρούσης με το Μιχάλη Ουζούνη συνέχισαν τη μάχη, ώσπου τελείωσαν οι σφαίρες.
Την τελευταία σφαίρα ο Δημήτριος Γκογκολάκης την χρησιμοποίησε για να σκοτώσει τον ανηψιό του Μιχαήλ Ουζούνη και στη συνέχεια ο ίδιος αυτοκτόνησε με μαχαίρι, προκειμένου να μην συλληφθεί

Η ιστορία του ακανέ στις Σέρρες ξεκινά επί Τουρκοκρατίας, όταν οι Μπέηδες έκαναν τις καλοκαιρινές διακοπές τους στο Λαϊλιά Σερρών.
Η παρασκευή του γινόταν με τις τεχνικές της εποχής: μέσα σε μεγάλα καζάνια έβραζαν ρετσέλια και πετιμέζια με νερό από την πηγή του Λαϊλιά. Γι’ αυτό μάλιστα έμεινε και η ονομασία “Ακανές Λαϊλιά Σερρών”.
Λέγεται ότι το νερό του Λαϊλιά, καθότι ήταν δροσερό και ελαφρύτερο, ήταν το βασικότερο συστατικό και αυτό που έδινε όλη τη νοστιμιά στον ακανέ. Τα πετιμέζια και τα ρετσέλια αντικαταστάθηκαν με χυμό ζαχαροκάλαμου και νισεστέ. Σήμερα, αντί ζαχαροκάλαμου χρησιμοποιείται η ζάχαρη. Το παραπάνω μίγμα, αφού γινόταν πηχτό, πρόσθεταν φρέσκο βούτυρο και στο τέλος ξηρούς καρπούς. Κατά τη διαδικασία παρασκευής, επειδή χρειαζόταν πολύωρο ανακάτεμα, βρισκόταν πάντα εκεί ένας δούλος και ανακάτευε το μίγμα με μία ξύλινη κουτάλα. Όταν κρύωνε, το πηχτό αυτό μίγμα το έκοβαν σε μικρά κομμάτια και το σέρβιραν για γλυκό.
Μετά την απελευθέρωση το 1913 από τους Βούλγαρους, οι δούλοι Έλληνες έγιναν μαστόρια και παρασκεύαζαν αυτό το γλυκό στην πόλη
Σήμερα κανείς δεν μπορεί να πει με σιγουριά από που προήλθε η ονομασία ακανές.
Η ιστορία του χάνεται στην εποχή της Τουρκοκρατίας και ίσως μαζί της χάθηκε και η ιστορία προέλευσης του ονόματός του. Βάσιμη ετυμολογία της λέξης δεν υπάρχει. Παρόλα αυτά όμως υπάρχει μία εκδοχή που ίσως να πλησιάζει περισσότερο την πραγματικότητα.
Η λέξη “ακανές” προήλθε, όπως λένε, από την λέξη “ανακατεύω”, γιατί το μίγμα χρειάζεται πολύωρο ανακάτεμα και από το κατάφαση “ναι”, που έλεγαν πάντα οι δούλοι, οι οποίοι ήταν αυτοί που ανακάτευαν το μίγμα.

Οι βουλγαρικές αρχές όταν πληροφορήθηκαν την ήττα του στρατού των στον Λαχανά και το Κιλκίς έλαβαν όλα τα μέτρα στην πόλη των Σερρών για να απομονώσουν τους κατοίκους αυτής ώστε να μην εξεγερθούν. Στις 20 Ιουνίου 1913 το μεσημέρι ο αστυνομικός Ποπώφ με πέντε στρατιώτες εφ’ όπλου λόγχη πήγε στο μητροπολιτικό οίκημα και ζήτησε να συλλάβει το μητροπολίτη και τους δύο βοηθούς του. Ο μητροπολίτης Απόστολος ήταν ασθενής. Έγραψε στον στρατηγό Ιβάνωφ και στο διοικητή της πόλεως Σερρών Βούλκωφ επιστολές. Διαμαρτυρόταν έντονα. Θέλησαν τότε να συλλάβουν μόνο τους δύο βοηθούς του, αλλά επειδή αντέδρασε σθεναρά ο μητροπολίτης τοποθέτησαν φρουρά και τους φυλάκισαν όλους μέσα στη μητρόπολη. Προσπάθησαν να εκβιάσουν το μητροπολίτη να προτέψει τους κατοίκους της πόλεως και της περιοχής Σερρών να μην εκδηλωθούν εχθρικά εναντίον των Βουλγάρων που υποχωρούσαν.
Στις 24 Ιουνίου ακούστηκαν πυροβολισμοί από τα υψώματα της πόλεως. Πολλοί κατέφυγαν στη μητρόπολη. Οι επιτροπές άμυνας και πολεμικού υλικού τους προμήθευσαν όπλα και πολεμοφόδια από τις αποθήκες των Βουλγάρων. Ο εχθρός έφευγε σαν μια συγκεχυμένη μάζα ανθρώπων και ζώων. Είχε πάρει όμως διαταγή από την κυβέρνηση της Βουλγαρίας, που έγραφε για την πόλη των Σερρών: «Εάν οι Σέρρες φαίνονταν ότι θα χάνονταν για τους Βουλγάρους έπρεπε να την καταστρέψουν». Για την εκτέλεση αυτής της διαταγής η στρατιωτική και η πολιτική διοίκηση των Βουλγάρων, που βρίσκονταν στις Σέρρες, εγκαταστάθηκαν από τις 23 Ιουνίου μαζί με τη στρατιωτική φρουρά στα βόρεια υψώματα της πόλεως. Παρακολουθούσαν την κάθε κίνηση και σε περίπτωση που θα χάνονταν γι’ αυτούς οι Σέρρες θα την έκαιγαν.
Στις 24 και 25 Ιουνίου κατά χιλιάδες ανταλλάσσονταν οι πυροβολισμοί. Η πολιτοφυλακή της πόλης απετελείτο από Έλληνες και Οθωμανούς. Είχαν επικεφαλής τον Τούρκο συνταγματάρχη Αγκιάχ μπέη. Αυτός ήταν αιχμάλωτος στην Αθήνα, αλλά κατ’ εντολή της ελληνικής κυβερνήσεως στάλθηκε στην οικογένειά του στις Σέρρες για να μεσολαβήσει ώστε να συνεργασθούν οι Τούρκοι και οι Έλληνες των Σερρών κατά των Βουλγάρων. Η πολιτοφυλακή των Σερρών ενισχύθηκε από λίγους στρατιώτες της ελληνικής εμπροσθοφυλακής και εμπόδιζε την είσοδο των βουλγαροκομιτατζήδων να λεηλατήσουν την πόλη. Ο εχθρός κατέστρεψε τις γέφυρες του Στρυμόνα, ο δε ελληνικός στρατός δεν έλαβε διαταγή του Γενικού Επιτελείου προ της 27ης Ιουνίου να προχωρήσει προς τις Σέρρες.
Ο μητροπολίτης των Σερρών Απόστολος έστειλε στις 25 Ιουνίου δύο επιστολές στον αρχηγό των προσκόπων δυτικά του Στρυμόνα. Τον παρακαλούσε να σπεύσουν το γρηγορότερο για να σώσουν την πόλη. Την επομένη έστειλε ειδική επιτροπή των Σερρών με επείγουσα επιστολή προς το διοικητή του ελληνικού στρατού πέραν του Στρυμόνα και του περιέγραφε την τρομερή κατάσταση της πόλεως που κινδύνευε να καταστραφεί. Οι δυνάμενοι να φέρουν όπλα κλήθηκαν στην ενορία τους και κατετάγησαν στην πολιτοφυλακή της πόλεως. Μόνοι τους διάλεξαν τον αρχηγό της ομάδας των, με την οποία αντιμετώπισαν την επίθεση του Βουλγάρων από τα υψώματα από τις 24 μέχρι τις 28 Ιουνίου.
Μερικοί Σερραίοι κατέφυγαν στα προξενεία Αυστροουγγαρίας και Ιταλίας και παρέμεναν εκεί νυχθημερόν για λόγους ασφαλείας. Από τα γύρω χωριά συνέρεαν πολλοί στην πόλη των Σερρών και εξοπλίζονταν από τις εγκαταλελειμμένες αποθήκες των Βουλγάρων. Στις 27 Ιουνίου στάλθηκε νέα επιτροπή στην Κουμάριανη και παρακάλεσε το διοικητή του ελληνικού στρατού να επισπεύσει την άφιξη στις Σέρρες. Αδυνατούσε όμως να προχωρήσει χωρίς διαταγή του Επιτελείου.
Αναγκάστηκαν και τηλεφώνησαν προσωπικά στον βασιλιά Κωνσταντίνο. Ο βασιλιάς διέταξε να προελάσει η VII Μεραρχία από το Στρυμονικό και το τμήμα στρατιάς που ήταν στην Κουμάριανη. Η γέφυρα του Στρυμόνα ήταν χαλασμένη και γι’ αυτό καμιά βοήθεια δεν ήρθε μέχρι την Πέμπτη το βράδυ της 27ης Ιουνίου. Ο μόνος στρατός που έφθασε στις Σέρρες από τις 24 Ιουνίου ήταν δύο διμοιρίες πεζικού από το τάγμα του Μαζαράκη και μια μηχανικού για να ανατινάξουν τη γέφυρα της σιδηροδρομικής γραμμής Σερρών−Θεσσαλονίκης έξω από τις Σέρρες, καθώς και μια άλλη διμοιρία από τον Αχινό. Όλοι αυτοί προσετέθησαν στην πολιτοφυλακή της πόλεως και από κοινού εμπόδιζαν τον εχθρό να πραγματοποιήσει το καταστρεπτικό του σχέδιο.
Την αυγή της 28ης Ιουνίου άρχισε νέα επίθεση του εχθρού εναντίον της πολιτοφυλακής της πόλεως. Η άμυνα κρατούσε γενναία, αλλά το πυροβολικό του εχθρού, που έριχνε μέσα στην πόλη, σκόρπισε τον πανικό στους κατοίκους.
Την 29η Ιουνίου το πρωί έφθασε η VII Μεραρχία του ελληνικού στρατού με μέραρχο τον συνταγματάρχη Σωτήλη. Μαζί με τον ελληνικό στρατό επέστρεψαν και οι Σερραίοι που είχαν φύγει. Η υποδοχή του στρατού έγινε στο ανατολικό μέρος της πόλεως, στο Ναό του Αγίου Γεωργίου. Εκεί βγήκε ο μητροπολίτης με την ακολουθία του, καθώς και όσοι έμειναν στην πόλη, για να πουν με όλη την καρδιά τους το «καλώς ορίσατε» στους νικητές

Μάιος του 1916. Η κυβέρνηση του Στέφανου Σκουλούδη δίνει την εντολή στις 15/28 Μαΐου οι Ελληνικές ένοπλες δυνάμεις να παραδώσουν αμαχητί το οχυρό Ρούπελ στους Γερμανοβουλγάρους. Οι Σερραίοι, πανικοβάλλονται και, στην είδηση πως έρχονται οι Βούλγαροι, εγκαταλείπουν μαζικά την πόλη, μαζί με την VI Μεραρχία Σερρών, τον Αύγουστο του 1916.
Κυριακή 28 Αυγούστου του 1916. Με την είσοδό τους στην πόλη, τα Βουλγαρικά στρατεύματα καταλαμβάνουν το Κυβερνείο και καταστρέφουν όλα τα αρχεία της Νομαρχίας, της Επιτροπής Προσφύγων του 1913, της Aγορανομίας και της Κτηνιατρικής Υπηρεσίας. Τα γραφεία του Πρωτοδικείου Σερρών, το γραφείο του Βασιλικού Επιτρόπου και η αίθουσα των Δικαστηρίων καταστράφηκαν εντελώς. Παράλληλα, οι Βούλγαροι συλλαμβάνουν, φυλακίζουν και τελικά εξορίζουν όσους Έλληνες είχαν ενεργό δράση στους Βαλκανικούς Πολέμους, όπως τους: Στέφανο Αναστασίου, Γεώργιο Μασιάλα, Ιωάννη Γιαρίκα, Δημήτριο Ολυμπίου, Γεώργιο Σίμο κ.α.
Από την επόμενη της εγκατάστασης της Βουλγαρικής Διοίκησης στο Κυβερνείο, ο Βούλγαρος Διοικητής απαιτεί από τη Δημαρχία Σερρών να παραχωρήσει στις δυνάμεις κατοχής εκατοντάδες εργάτες, για τα οχυρωματικά έργα στα υψώματα του Τιμίου Προδρόμου.

Η απελευθέρωση της πόλεως των Σερρών, η δεύτερη που θα γίνει από τον Ελληνικό Στρατό μέσα σε πέντε χρόνια, εντάσσεται στην τελευταία επιθετική προσπάθεια της Συμμαχικής Στρατιάς της Θεσσαλονίκης, που περιλάμβανε -πέρα από τα ελληνικά τμήματα της Στρατιάς Εθνικής Αμύνης- μονάδες του Γαλλικού, Βρετανικού, Σερβικού και εσχάτως και Ιταλικού Στρατού, που είχαν συγκεντρωθεί και οργανωθεί στη Βόρειο Ελλάδα.
Στις 14 Σεπτεμβρίου, η Συμμαχική διοίκηση εκκίνησε την μεγάλη επιθετική επιχείρηση στον Αξιό (Vardar Offensive) καθώς 566 πυροβόλα άνοιγαν πυρ κατά των 1ης και 2ης Βουλγαρικών Μεραρχιών στην περιοχή της κορυφογραμμής του Ντόμπρο Πόλε με δύο γαλλικές και μια σερβική Μεραρχίες με διαλυτικά αποτελέσματα στις βουλγαρικές γραμμές. Καθώς το ρήγμα είχε δημιουργηθεί η συμμαχική διοίκηση έσπευσε να το εκμεταλλευτεί εμπλέκοντας τις ελληνικές Μεραρχίες Αρχιπελάγους, ΙΙΙ και ΙV, οι οποίες αφού ξεχύθηκαν στο άνοιγμα, αντιμετώπισαν θύλακες αντίστασης προ του χωριού Ζμπόρσκο και επικεντρώθηκαν στη Σούσνιτσα την οποία κατέλαβαν και από το βράδυ της 15ης ξεκίνησαν να κυκλώνουν τους βουλγαρικούς θυλάκους αντίστασης. Μέτρια αποτελέσματα είχαν οι Γάλλοι και Σέρβοι που με μεγάλο κόπο και απώλειες έφτασαν προ των στόχων τους κοντά στις κορυφογραμμές του Σοκόλ αλλά απέτυχαν να το καταλάβουν. Οι Βούλγαροι έχασαν τους μισούς από τους 12.000 άνδρες που υπεράσπιζαν την γραμμή και το 1/3 του πυροβολικού τους αλλά αρνήθηκαν να εγκαταλείψουν τις θέσεις τους.
Η ελληνική Ι Μεραρχία διατάσσεται να κινηθεί προς κατάληψη των Σερρών. Την αποστολή αναλαμβάνει απόσπασμα Ευζώνων του Ι/38 ΣΕ (38ο Σύνταγμα Ευζώνων της Ι Μεραρχίας Πεζικού).
Στις 21 Σεπτεμβρίου τα Σέρρας ανακαταλαμβάνονται από τον ελληνικό στρατό. Την ίδια μέρα θα μπουν στην πόλη και οι στρατηγοί Δαγκλής και Παρασκευόπουλος.

Στις 30 Ιανουαρίου υπογράφεται η σύμβαση με την Τουρκία, περί ανταλλαγής πληθυσμών.
Η πόλη και η περιφέρεια των Σερρών είναι γεμάτες από Έλληνες πρόσφυγες.
Η Σύμβαση της Λοζάνης της 30ής Ιανουαρίου 1923 διέφερε σημαντικά από τις προηγούμενες, καθώς ήταν η πρώτη στην ιστορία της ανθρωπότητας που κατέληγε στη συμβατική καθιέρωση της υποχρεωτικής ανταλλαγής του πληθυσμού δύο διαφορετικών επικρατειών έχοντας τόσο υποχρεωτικό όσο και μαζικό χαρακτήρα. Στην περίπτωση της Ελλάδας η μόνιμη εγκατάσταση των προσφύγων δημιούργησε ανακατατάξεις και ανταγωνισμούς αναφορικά με τις θέσεις εργασίας, τα κομμάτια γης και την επιχειρηματική και γεωργική δραστηριότητα. Αυτή η αναπάντεχη εμφάνιση των πολιτισμικά διαφορετικών προσφύγων σε όλους τους τομείς της ζωής δημιούργησε προστριβές στις σχέσεις γηγενών και προσφύγων.
Οι γηγενείς των πόλεων δεν έβλεπαν καθόλου θετικά τους πρόσφυγες και τους θεωρούσαν μάλλον απειλητικούς απέναντι στα οικογενειακά και οικονομικά τους συμφέροντα. Οι γηγενείς της υπαίθρου ήταν καχύποπτοι απέναντι στους πρόσφυγες και δεν επικροτούσαν την παροχή γης, ζώων, κατοικιών, εργαλείων σε αυτούς. Επέκριναν τις συνεχείς διευκολύνσεις και τα χαμηλότοκα δάνεια που τους παρείχε το κράτος.
Οι πρόσφυγες από την πλευρά τους καλούνταν να προσαρμοστούν σε νέα μέρη μακριά από τις πατρογονικές εστίες τους και συνάμα να επιβιώσουν σε μια κοινωνία γλωσσικά και πολιτισμικά ξένη και συχνά εχθρική. Στα μεγάλα αστικά κέντρα όπου απορροφήθηκε το μεγάλο ποσοστό των προσφύγων προϋπήρχαν τα προβλήματα στέγασης τα οποία έμελλε να διογκωθούν με την άφιξη των προσφύγων.
Οι κατοικίες ήταν «ανήλιες, στενόχωρες, ανθυγιεινές και άθλιες τρώγλες». Η παρουσία ενός μεγάλου ετερόκλητου συνόλου από γηγενείς και πρόσφυγες αναμόρφωσε την κοινωνία και την κοινωνία του κράτους ενώ προκάλεσε υποψίες για έκρηξη της εγκληματικότητας.

Η λίμνη Κερκίνη είναι τεχνητή. Στη θέση στην οποία δημιουργήθηκε, υπήρχαν από την αρχαιότητα μικρές λίμνες, καθώς επίσης έλη μόνιμα και παροδικά. Στο νότιο τμήμα της πεδιάδας των Σερρών υπήρχε η λίμνη του Αχινού, η οποία αποξηράνθηκε την ίδια περίοδο και η οποία ταυτίζεται με την Κερκινίτιδα λίμνη που αναφέρει ο Αρριανός, ενώ η σημερινή Κερκίνη (στα τουρκικά Μπούτκοβου), πρέπει να ταυτιστεί με μία από τις επτά (7) ανώνυμες λίμνες από τις οποίες περνούσε ο Στρυμόνας στη διαδρομή του από τις πηγές του έως τις εκβολές και όχι με την αρχαία Πρασιάδα, η οποία πρέπει μάλλον να ταυτιστεί με τη σημερινή Δοϊράνη. Οι δύο αυτές λίμνες ήταν πιθανόν απλές διαπλατύνσεις του Στρυμόνα, ο οποίος ανάλογα με τις παροχές του τις δημιουργούσε ή τις εξαφάνιζε.
Άλλωστε, ο Στρυμόνας ήταν ο αδιαμφισβήτητος κυρίαρχος της πεδιάδας των Σερρών και σε αυτόν οφειλόταν η ευφορία της πεδιάδας και γι αυτό το λόγο οι κάτοικοι της περιοχής τον είχαν θεοποιήσει και έχτιζαν ναούς προς τιμή του και τον απεικόνιζαν προσωποποιημένο σε νομίσματα. Tο 1922 καταφθάνουν στο Ν. Σερρών δεκάδες χιλιάδες πρόσφυγες από Πόντο, Ανατολική Θράκη και Μικρά Ασία. Φτιάχνουν χωριά, κάποιοι βάλτοι αποξηραίνονται, μοιράζονται εκτάσεις σε ακτήμονες, αλλά ο ποταμός Στρυμώνας συνεχίζει να υπερχειλίζει και να καταστρέφει τις καλλιέργειες. Και φυσικά η ελονοσία θερίζει. Έτσι αποφασίζεται η κατασκευή ενόςφράγματος με σκοπό τον έλεγχο της ροής του ποταμού, την καταπολέμηση της ελονοσίας και τη δημιουργία ενός υδάτινου ταμιευτήρα, απ’ όπου θα αντλούνται μεγάλες ποσότητες νερού την περίοδο του καλοκαιριού για να ποτιστεί η τεράστια πεδιάδα των Σερρών.
Η λίμνη σχεδιάστηκε από το 1928 από την εταιρεία Monks – Ulen και σύμφωνα με την ταξινόμηση των τεχνητών ταμιευτήρων από τους Borland και Miller (1958) θεωρείται «πεδίο πλημμυρών-προπόδων». Η ολοκλήρωση του έργου έγινε το 1932, όταν επιτυγχάνεται, η σταθεροποίηση της λίμνης Κερκίνης .
Αρχικά η ανώτατη στάθμη αναχωμάτων ήταν τα 32 m, η παροχετευτικότητα του φράγματος 1200 m3 /s και η ωφέλιμη χωρητικότητα του ταμιευτήρα 310×106 m3.

Τον Ιανουάριο τοθ 1934 εκλέγεται στα Σέρρας ο πρώτος αριστερός δήμαρχος, Διονύσιος Μενύχτας.
Γεννήθηκε το 1904. Ιδιωτικός Υπάλληλος στο επάγγελμα.
Εκλέχτηκε δήμαρχος Σερρών τον Φεβρουάριο του 1934 με την υποστήριξη του ΚΚΕ αλλά μετά από τέσσερις μήνες παύτηκε και εκτοπίστηκε. Εκλέχτηκε βουλευτής Σερρών με το Παλλαϊκό Μέτωπο το 1936.
Εξορίστηκε στον Άη Στράτη. Συμμετείχε στο Εθνικό Συμβούλιο ως βουλευτής του 1936. Επί Κατοχής φυλακίστηκε στο Χαϊδάρι και απέδρασε το 1944. Μετά τον εμφύλιο εξορίστηκε στην Ικαρία.
Στις εκλογές του 1951 ήταν στα πρόσωπα που υποστήριζε το ΚΚΕ για υποψηφίους της ΕΔΑ. Το 1963 υποστήριξε την Ένωση Κέντρου.

Αναστηλώνεται ο ιερός ναός Αγίου Νικολάου Σερρών. Την παλαιότερη πληροφορία για τον Ναό την βρίσκουμε σε απόσπασμα Πρακτικού (1339-1342 μ.χ.) όπου γίνεται μνεία περί «πύργου του Αγίου Νικολάου».
Προφανώς πρόκειται περί του πύργου της Ακρόπολης, που υψωνόταν κοντά στο ανό του Αγίου Νικολάου, απ΄όπου πήρε και την ονομασία του. Δεύτερη μνεία για το ναό έχουμε στο οδοιπορικό του Τούρκου περιηγητή Εβλιά Τσελεμπή (17ος αιώνας), ο οποίος αναφέρει ότι στο έρημο τότε κάστρο είδε ένα κατεστραμμένο ναό. Πρόκειται ασφαλώς για τον ναό του Αγίου Νικολάου, του οποίου η ερείπωση είχε αρχίσει κατά την εποχή εκείνη.
Από απόψεως αρχιτεκτονικού τύπου ο ναός του Αγίου Νικολάου κατατάσσεται μεταξύ των συνήθων τρικόγχων μονοκλίτων μετά τρούλου. Ουσιαστικά αποτελείτο από ένα κεντρικό τετράγωνο που καλύπτοντο από τρούλο, ο οποίος στηριζόταν στην ανατολική του πλευρά, πάνω σε ελεύθερο τόξο, οι άλλες του δε πλευρές επάνω σε αβαθείς καμάρες που άνοιγαν κατά το πάχος των τοίχων. Στη δυτική πλευρά του τετραγώνου ήταν προσκεκολλημένος άλλος στενός επιμήκης χώρος, ο οποίος αποτελούσε τον νάρθηκα. Μέχρι το 1926 διατηρούνταν στο εσωτερικό του ναού αρκετά λείψανα τοιχογραφιών, όπως: παράσταση της Θείας Μετάληψης και Μετάδοσης των Αποστόλων, ο Ιησούς ξαπλωμένος ως παιδί γυμνό (Αμνός), ΄Αγγελος που κρατούσε λειτουργικό ριπίδιο, Προτομή της Θεοτόκου δεομένης, η εικόνα του Αγίου Μοδέστου, ο οποίος με το δεξί του χέρι ευλογούσε και με το αριστερό του κρατούσε το Ευαγγέλιο.
Σε πολλά σημεία του ναού διακρίνονται λείψανα κοσμημάτων με την συνήθη τεχνοτροπία και τα θέματα της εποχής των Παλαιολόγων. Στην ανατολική πλευρά του ναού κάτω από το δίλοβο παράθυρο της αψίδας βρίσκεται η είσοδος κρύπτης, στην οποία κατεβαίνει κανείς με μικρή σκάλα. Η κρύπτη αυτή είχε κοιμητηριακό σκοπό, ήταν δηλαδή τόπος ταφής των στρατιωτών της φρουράς του κάστρου, που φονεύονταν ή πέθαιναν μέσα σ΄αυτό από ασθένεια ή άλλη αιτία. Τον κοιμητηριακό χαρακτήρα της κρύπτης του Αγίου Νικολάου βεβαιώνουν τα λίγα λείψανα τάφων και ανθρώπινων οστών που βρέθηκαν μέσα σ΄αυτήν.
Σύμφωνα με τις ενδείξεις Πρακτικού του 1339-1342 μ.χ.αλλά και της μορφής τοιχοδομίας του ναού συμπεραίνεται ότι ο Ναός του Αγίου Νικολάου κτίσθηκε πριν από τη Σερβική κατοχή και συγκεκριμένα κατά το πρώτο μισό του 14ου αιώνα (εποχή Παλαιολόγων).

Στις 1 Μαρτίου εκρήγνυται το Βενιζελικό επαναστατικό κίνημα. Ένα από τα σημαντικότερα κέντρα του κινήματος είναι η πόλη των Σερρών, στην οποία εισέρχεται μετά από 10 μέρες,ως νικήτής ο τότε Υπουργός των Στρατιωτικών Κονδύλης.
Στις εκλογές της 25ης Σεπ 1932, ο Κονδύλης έλαβε 4% (6 έδρες) και συμμετείχε ως Υπουργός των Στρατιωτικών, στην κυβέρνηση Παναγή Τσαλδάρη, (στην οποία παρείχε ψήφο εμπιστοσύνης ο Βενιζέλος, αφού αναγνώρισε πρώτα την αβασίλευτο δημοκρατία). Την θέση αυτή διατήρησε και στην επόμενη Κυβέρνηση Τσαλδάρη που προέκυψε από τις εκλογές της 5ης Μαρ 1933, μετά την καταστολή του κινήματος του Πλαστήρα, ο οποίος προσπάθησε να αποτρέψει την ανάληψη της εξουσίας από αυτοδύναμη κυβέρνηση των αντιβενιζελικών.
Την 1η Μαρ 1935, ο Βενιζέλος απέτυχε να ανατρέψει την κυβέρνηση με στρατιωτικό κίνημα και αναχώρησε στο εξωτερικό. Στις εκλογές που διενεργήθηκαν την 9η Ιούνιου 1935, τα φιλοβασιλικά κόμματα επικράτησαν άνετα. Το κόμμα του Κονδύλη έλαβε 32 έδρες, ενώ οι Ελευθερόφρονες του Μεταξά 5. Ο Κονδύλης πέρα του Υπουργείου Στρατιωτικών ανέλαβε και Αντιπρόεδρος της Κυβερνήσεως.
Τα κόμματα των φιλελευθέρων απείχαν των εκλογών, μετά την αποχώρηση του Βενιζέλου στο εξωτερικό, ενώ τα σημαντικότερα στελέχη τους κατηγορούνταν για συμμετοχή στο κίνημα της 1ης Μαρτίου 1935

Το Μάρτιο του 1941 η Βουλγαρία προσχώρησε στον Άξονα Γερμανίας – Ιταλίας – Ιαπωνίας με τη δελεαστική υπόσχεση ότι θα της παραχωρούνταν ολόκληρη η Ανατολική Μακεδονία και η Δυτική Θράκη. Στις 2 Μαρτίου 1941 η 12η Γερμανική Στρατιά άρχισε να εισέρχεται στο Βουλγαρικό έδαφος και στις 9 Μαρτίου οι εμπροσθοφυλακές των προκεχωρημένων Μεραρχιών είχαν φθάσει στα ελληνοβουλγαρικά σύνορα. Το σύνολο των γερμανικών δυνάμεων, που διατέθηκαν εναντίον της Ελλάδας, ήταν: 3 Τεθωρακισμένες Μεραρχίες, 2 Ορεινές, 4 Πεδινές και 1 Εφεδρική, 2 ανεξάρτητα ενισχυμένα επίλεκτα Συντάγματα και 3 Στρατηγεία Σωμάτων Στρατού με τις ανάλογες Μονάδες Διοικητικής Μέριμνας. Από πλευράς Αεροπορίας διατέθηκαν 650 αεροσκάφη (βομβαρδιστικά, κάθετης εφόρμησης (Στούκας) – δίωξης, αναγνώρισης κ.λ.π.).
Η Ελλάδα παρέταξε 5 Μεραρχίες, από τις οποίες 2 με «περιμαζεύματα τέως συνοριακών τομέων» (κατά Καθενιώτη), 1 με υπερήλικες και 2 με απειροπολέμους. Συγκεκριμένα, η εμπόλεμη δύναμη των Οχυρών ήταν: 329 Αξιωματικοί και 9.740 Οπλίτες (συνολικά 10.069), ωστόσο, η τοποθετημένη δύναμη στις 6 Απριλίου 1941 ήταν 5.630 άνδρες, δηλαδή το 62% περίπου της εμπόλεμης δύναμης. Επομένως, αν στην αριθμητική υπεροχή των Γερμανών προστεθεί και ο υπερσύγχρονος εξοπλισμός τους, τότε η υπεροχή τους μετατρέπεται σε απόλυτη. Από τις 05:15 της 6ης Απριλίου, ημέρα Κυριακή, χωρίς να τηρηθούν τα συνήθη διπλωματικά έθιμα του τελεσιγράφου και της παροχής προθεσμίας για απάντηση, τα γερμανικά στρατεύματα εισέβαλαν ταυτόχρονα στο ελληνικό έδαφος και στη Νότια Γιουγκοσλαβία. (Επιχείρηση «ΜΑΡΙΤΑ»). Η κύρια προσπάθεια των Γερμανών εκδηλώθηκε προς τα οχυρά της τοποθεσίας Κερκίνης και Αγκίστρου και ειδικότερα εναντίον του οχυρού Ρούπελ, ενώ ανατολικότερα, στο υψίπεδο Νευροκοπίου και στη Δυτική Θράκη, η γερμανική επίθεση ήταν μικρότερης έντασης.
Ο αγώνας που επακολούθησε δεν επέτρεψε στις γερμανικές δυνάμεις να διασπάσουν την οχυρωμένη τοποθεσία. Ωστόσο, η γρήγορη κατάρρευση της γιουγκοσλαβικής αντίστασης, από την πρώτη κιόλας ημέρα, ιδιαίτερα στην περιοχή της κοιλάδας του Αξιού ποταμού και η ανυπαρξία διαθέσιμων δυνάμεων, για την κάλυψη του αριστερού πλευρού της οχυρωμένης τοποθεσίας, έδωσε την ευκαιρία και τη δυνατότητα στη 2η Τεθωρακισμένη Μεραρχία να εισβάλλει στο ελληνικό έδαφος διαμέσου των κοιλάδων του Στρούμνιτσα ποταμού και του Αξιού. Τα περισσότερα οχυρά, που παρέμεναν απόρθητα, παραδόθηκαν στις 10 Απριλίου, μετά την υπογραφή του σχετικού Πρωτοκόλλου (9 Απριλίου 1941). Οι γενναίοι υπερασπιστές των Οχυρών κατόρθωσαν με επιτυχία να αποκρούσουν όλες σχεδόν τις κατά μέτωπο γερμανικές επιθέσεις και να αποχωρήσουν με εθνική αξιοπρέπεια και τιμητικές εκδηλώσεις, όταν οι προϊστάμενοί τους τούς διέταξαν. Αναδείχθηκαν, έτσι, εφάμιλλοι των συναδέλφων τους του Ελληνοϊταλικού μετώπου, προκαλώντας το θαυμασμό των Γερμανών.
Στις 05,15 της 6ης Απριλίου αρχίζει η γιγαντομαχία του Ρούπελ, “ισχυραί γερμανικαί δυνάμει, εφοδιασμένοι με τα πλέον σύγχρονα πολεμικά μέσα με υποστήριξιν αρμάτων, άφθονου βαρέους πυροβολικού και πολυάριθμου αεροπορίας προσέβαλλον από της πρωίας της σήμερον επανειλημμένως τας θέσεις μας ων αμύνονται μόνον ελληνικαί δυνάμεις λίαν περιωρισμέναι”.

Από το 1943 μέχρι τα μέσα του 1944, οι διάσπαρτες σερραϊκές αντιστασιακές δυνάμεις, άρχισαν να παίρνουν τη μορφή συγκροτημένων οργανώσεων. Έτσι δημιουργήθηκαν στο Μενοίκιο όρος και στο Λαϊλιά, οι πρώτες παρατάξεις του ΕΛΑΣ. Άλλες οργανώσεις που συγκροτήθηκαν ήταν στο Παγγαίο με αρχηγό τον πόντιο Τσακιρίδη, στο Φαλακρό με τον Παντελή Παπαδάκη, στο δάσος του Κοτζά-Ορμά, που αποτέλεσε καταφύγιο για τους κατατρεγμένους από τους Βούλγαρους Έλληνες, και στο δάσος της Ελατιάς (Καρά-Ντερέ).
Επιπρόσθετα, σχηματίστηκε αντάρτικη ομάδα στα Όρη της Λεκάνης με αρχηγό τον Αντώνη Φωστερίδη, γνωστό με την κωδική ονομασία Αντών-Τσαούς, στο πλάι του οποίου αγωνίστηκαν πολλοί Σερραίοι. Το 1944, οι στρατιωτικές εξελίξεις στον ευρωπαϊκό χώρο ήταν αρνητικές για τους Γερμανούς και τους συμμάχους τους. Αυτό ανάγκασε τους Γερμανούς στα τέλη Αυγούστου να οργανώσουν την αποχώρησή τους από τη χώρα μας, η οποία ολοκληρώθηκε ως τον Οκτώβριο. Η αποχώρηση ξεκίνησε από την Πελοπόννησο και τα νησιά, ενώ ως τις 14 Οκτωβρίου ο τελευταίος Γερμανός στρατιώτης είχε αποχωρήσει από την Αθήνα. Οι εξελίξεις όμως ήταν ραγδαίες και στη βουλγαροκρατούμενη Μακεδονία. Στις 9 Σεπτεμβρίου του ίδιου έτους την εξουσία στη Βουλγαρία ανέλαβε μια νέα κυβέρνηση (το Πατριωτικό Μέτωπο) που αποτελούνταν από πρόσωπα που είχαν ταχθεί κατά της συμμετοχής της Βουλγαρίας στον πόλεμο.
Έτσι, η Βουλγαρία πέρασε στο στρατόπεδο των συμμάχων, χωρίς όμως να προχωρήσει στην εκκένωση της Ανατολικής Μακεδονίας και της Θράκης από τα στρατεύματά της. Στις Σέρρες παρέμεινε μια μεραρχία του βουλγαρικού στρατού, ένα τάγμα μηχανικού, ένα σύνταγμα πεζικού και μερικά άλλα μικρότερα στρατιωτικά τμήματα σκορπισμένα προς τον Στρυμόνα και το Σιδηρόκαστρο.
Οι διαβουλεύσεις που ξεκίνησαν ανάμεσα σε εκπροσώπους των αντιστασιακών και τους Βουλγάρους, κατέληξαν σε συμφωνία για παράδοση της πόλης, που πραγματοποιήθη κε στις 14 Σεπτεμβρίου. Έτσι στις 14 Σεπτεμβρίου οι αντιστασιακές δυνάμεις του ΕΛΑΣ επέστρεψαν θριαμβευτικά στη πόλη των Σερρών, κρατώντας την ελληνική σημαία.
Η είσοδος των τμημάτων του ΕΛΑΣ, δεν συνοδεύτηκε όμως από την αποχώρηση των βουλγαρικών στρατευμάτων και αρχών από την περιοχή. Αντιθέτως δημιουργήθηκαν επί μέρους αντιστασιακές οργανώσεις που έδιναν την εντύπωση ότι ακόμα ο τόπος εξουσιάζεται από τους Βουλγάρους. Η καθυστέρηση της εκκένωσης των βουλγαρικών στρατευμάτων ήταν αδικαιολόγητη. Τελικά από την πόλη των Σερρών οι Βούλγαροι αποχώρησαν, αφού υπέγραψαν τη Συμφωνία της Βάρκιζας το Φεβρουάριο του 1945.

Ανόιγεί το πρώτο μπουγατσαδίκο στην πόλη των Σερρών, το “Ανώτερο“. Η αρχική προέλευση της ιδέας της παρασκευής μπουγάτσας, σύμφωνα με αναφορές παλαιότερων προέρχεται από την γεωγραφική περιοχή του Βυζαντίου. Πιο συγκεκριμένα φαίνεται να προέρχεται από την Κωνσταντινούπολη, όταν ήταν ακόμα Ελληνική, δηλαδή πριν το 1453μ.χ. ,και την άλωση της «Πόλης» από τους Τούρκους.
Είναι γνωστό ότι στο Βυζάντιο υπήρχε μεγάλη παράδοση στα γλυκά ταψιού αλλά και στις πίτες. Μία μορφή από αυτές τις περίφημες παραδοσιακές πίτες του Βυζαντίου λοιπόν είναι και η μπουγάτσα.
Ακόμα και μετά την άλωση η μπουγάτσα εξακολουθεί να διαπρέπει, σύμφωνα με ταξιδιωτική μαρτυρία του 16ου και του 17ου αιώνα. Ο ταξιδευτής Εβλιά Τσελεμπή αναφέρει ότι στην Κωνσταντινούπολη δύο φούρνοι παρασκεύαζαν “μπουγάτσα κουρού”, κιγμαλί (με κιμά), πεϊνιρλί (με τυρί) και “σαντέ μπουγάτσα” (πασπαλισμένη με ζάχαρη άχνη).
Οι κάτοικοι της Πόλης δώσανε το όνομα «μπουγάτσα» ή «μπουγκάτσα», θέλοντας να εννοήσουνε πιθανώς «αλμυρή ή γλυκιά γέμιση πίτας, τυλιγμένη πολύ καλά και στεγανά μέσα στην ζύμη.». Αυτή είναι και η μία από τις πολλές βασικές διαφορές που έχει η μπουγάτσα σε σχέση με τις άλλες πίτες.
Άλλη βασική διαφορά είναι ότι το φύλλο δεν ανοίγεται με την βοήθεια του αλευριού όπως οι κλασικές πίτες με το πλαστήρι, αλλά μόνο με την βοήθεια λαδιού και μαλακού φυτικού βουτύρου. Η μπουγάτσα διαδόθηκε στην Ελλάδα από τους πρόσφυγες που ήλθαν από την Κωνσταντινούπολη αλλά και την ευρύτερη περιοχή της Ανατολικής Θράκης, με την ανταλλαγή των πληθυσμών. Τα πρώτα χρόνια μετά το 1922, διανύοντας μετά το 1940 που ήτανε ο πόλεμος και μέχρι το 1945 που άρχισε να οργανώνετε καλύτερα το κράτος, ήταν πολύ αντίξοα ώστε να μπορέσουνε οι τεχνίτες μπουγάτσας να εξασκήσουνε την τέχνη τους σαν επάγγελμα.
Παρόλα αυτά στις Σέρρες υπήρχε ένας τεχνίτης που εξάσκησε επαγγελματικά την τέχνη της μπουγάτσας, πολλά χρόνια πριν το 1945 ως πλανόδιος πωλητής, ο Κωνσταντίνος Καρυοφύλλης. Το 1950 μάλιστα ,άνοιξε το πρώτο μπουγατσάδικο, και το ονόμασε «Ανώτερο».
Άλλοι γνωστοί Πολίτες μπουγατσατζήδες που μετέφεραν την τέχνη, και ανοίξανε καταστήματα στις Σέρρες, ήταν ο Γεώργιος Φλόκας από τα περίχωρα της Κωνσταντινούπολης που το 1955 συνεταιρίστηκε με τον Ιωάννη Παπαδόπουλο γνωστό Σερραίο επιχειρηματία στον κλάδο των μεταφορών και ανοίξανε μαζί την «μπουγάτσα ρεκόρ» στην πλατεία ελευθερίας της πόλης.
Επίσης ο Διαμαντής Φεγγαριώτης από το Καράκιοι του Γαλατά, ο οποίος αργότερα ίδρυσε και το ομώνυμο μαγαζί του στις Σέρρες, ο Σταύρος Σταυρίδης που ήταν ειδικός στα σχιστά τα λεγόμενα πεϊνιρλί. Πολύ αργότερα το 1970 περίπου και μετά, και με το πέρασμα των χρόνων, αρχίσανε να ανοίγουν δικά τους μπουγατσάδικα, και οι μαθητές – υπάλληλοι των προσφύγων τεχνιτών. Η διάδοση της μπουγάτσας σε όλη την Ελλάδα ήταν πια μόνο θέμα χρόνου

Στις 5 Οκτωβρίου ορκίζεται πρωθυπουργός ο Σερραίος Κωνσταντίνος Καραμανλής.
Εξελέγη για πρώτη φορά βουλευτής του Λαϊκού Κόμματος στην περιφέρεια Σερρών το 1935.
Συνολικά, στην ευρύτερη διάρκεια της πολιτικής του σταδιοδρομίας, εξελέγη 12 φορές βουλευτής, διαδοχικά, του Λαϊκού Κόμματος, του Ελληνικού Συναγερμού, της Εθνικής Ριζοσπαστικής Ενώσεως (ΕΡΕ) και της Νέας Δημοκρατίας (ΝΔ). Τα δυο τελευταία κόμματα ίδρυσε ο ίδιος, αντίστοιχα, το 1956 και το 1974. Διετέλεσε, μεταξύ 1946 – 1955, υπουργός Εργασίας, Μεταφορών, Κοινωνικής Πρόνοιας, Εθνικής Άμυνας και τέλος, Δημοσίων Έργων.
Ως Πρωθυπουργός, μεταξύ των ετών 1955- 1963, έθεσε τα θεμέλια για την οικονομική ανασυγκρότηση της χώρας. Ανέλαβε, τον Οκτώβριο του 1955, ως διάδοχος του Αλέξανδρου Παπάγου, την Πρωθυπουργία, την οποία και διατήρησε, μετά από τρεις επιτυχείς εκλογικές αναμετρήσεις, ως τον Ιούνιο του 1963, οπότε υπέβαλε την παραίτησή του εξαιτίας διαφωνίας με τον Βασιλέα Παύλο. Έκτοτε, παρέμεινε επί ενδεκαετία στο εξωτερικό διατυπώνοντας, κατά αραιά διαστήματα, τις απόψεις του για την ανάγκη της αποκατάστασης του δημοκρατικού πολιτεύματος πάνω σε νέες βάσεις.
Επέστρεψε στην Ελλάδα, ενώ κατέρρεε η δικτατορία των Συνταγματαρχών, τη νύχτα της 24ης Ιουλίου 1974 και συγκρότησε, υπό την προεδρία του, την Κυβέρνηση Εθνικής Ενότητας, η οποία και αντιμετώπισε δραστικά την ανάγκη της άμεσης επαναλειτουργίας του δημοκρατικού πολιτεύματος και της αντιμετώπισης της εθνικής κρίσης που είχε προκληθεί μετά την τουρκική εισβολή στην Κύπρο.
Επικράτησε σε δυο, διαδοχικές, εκλογικές αναμετρήσεις κατά τα έτη 1974 και 1977, εξασφαλίζοντας την αδιάλειπτη άσκηση της εξουσίας ως την παραίτησή του από την ενεργό πολιτική, το έτος 1980. Την περίοδο 1974 – 198, λογίζεται ότι αποκατέστησε, σε νέες βάσεις, το δημοκρατικό καθεστώς, επέλυσε οριστικά το πολιτειακό πρόβλημα και εξασφάλισε την ένταξη της χώρας στην Ενωμένη Ευρώπη.

Το σπήλαιο έγινε γνωστό στις 19 Μαΐου 1975 στη Σπηλαιολογική Εταιρεία (Ε.Σ.Ε.) έπειτα από σχετικό έγγραφο της Κοινότητας Αλιστράτης.
Οι πρώτες εντυπώσεις ελλήνων και ξένων σπηλαιολόγων, γεωλόγων και εξερευνητών, ήταν υπέρ το δέον ενθαρρυντικές.
Η επιφάνεια του σπηλαίου που έχει γίνει γνωστή έως σήμερα είναι 25.000 m2 και σε πολλά σημεία της επιφάνειάς του υπάρχουν ιζήματα μικρού και μεγάλου πάχους.
Τα ιζήματα αυτά, όπως και τα ιζήματα όλων των σπηλαίων της Ελλάδας, ανήκουν στο τεταρτογενές και φυσικά η μέσα στα ιζήματα εηκλειόμενη πανίδα, ανήκει στο τεταρτογενές δηλ. χρονολογείται περίπου από 2.000.000 έτη μέχρι σύμερα.
Σε ελάχιστα σημεία της επιφάνειας του σπηλαίου βρέθηκαν περιασβεστωμένα οστά, που ανήκουν, με μία πρόχειρη εξέταση, σε σημερινά ζώα. Πάντως στα πλούσια ιζήματα του σπηλαίου είναι πιθανόν να αντιπροσωπεύονται παλαιοντολογικά και προϊστορικά ευρήματα κι αυτό θα αποδειχθεί αν γίνουν έρευνες, οι οποίες μπορούν να γίνουν χωρίς να παρεμποδιστεί η τουριστική αξιοποπιηση του σπηλαίου.
Εχει πανύψηλες οροφές, υπερμεγέθεις σταλακτίτες, καθώς και ένα σπανιότατο μικροδιάκοσμο από «εκκεντρίτες», ένα είδος σταλακτιτών που αναπτύσσονται προς διάφορες κατευθύνσεις.
Η πρωταρχική αιτία της γένεσής του είναι η διαλυτικότητα των ασβεστολίθων της περιοχής «Πετρωτού».
Ο προθάλαμος του σπηλαίου είναι μία αίθουσα ύψους 8m, από την οποία ξεκινούν στοές με μεγάλο ύψος και πλουσιώτατο διάκοσμο από σταλακτίτες και σταλαγμίτες.
Από το θάλαμο υποδοχής που έχει διαστάσεις 60 μ. πλάτος, 100 μ. μήκος και 20-30 μ. ύψος αναπτύσσονται δεξιά και αριστερά οι κύριοι κλάδοι του σπηλαίου.
Στις στοές του σπηλαίου συναντώνται εκκεντρίτες άλλοτε κατάλευκοι με ποικίλα σχήματα, λεπτές σωληνοειδείς μορφές σταλακτικτών που φτάνουν έως και ρα 15m ύψους, καθώς και διπλές ή ροπαλοειδείς ή πεπλατυσμένες ή διακλαδιζόμενες μορφές με την ονομασία «ελικτίτες».
Επίσης συναντώνται κόκκινοι σταλακτίτες, οι οποίοι έχουν χρωματισθεί από υλικά των επιφανειακών πετρωμάτων, καθώς και τεράστιες κιλώνες που σχηματίζουν φράγματα ή διόδους εξαιρετικής ομορφιάς.
Το ύψος της μεγαλύτερης στοάς φθάνει τα 35 μ. περίπου, ενώ σε κάποιο σημείο υπάρχει ένας πολύ χαμηλός μικρός θάλαμος διαστάσεων 2 μ. πλάτους, 3 μ. μήκους και ύψους 50-60 εκ.
Το συνολικό μήκος των γνωστών κύριων διαδρόμων, καθώς και των δευτερευόντων ανέρχεται σε 3 χλμ. περίπου.
Στο σπήλαιο υπάρχουν σπηλαιόβιοι οργανισμοί, μεταξύ άλλων και διλιχόποδα, μυριάποδα και νυχτερίδες, ενώ έπειτα από μελέτη των κλιματολογικών συνθηκών, βρέθηκε ότι επικρατεί θαυμάσιος φυσικός εξαερισμός σε όλα τα τμήματά του.
Η θερμοκρασία μέσα στο σπήλαιο κατά το μήνα Μάϊο βρέθηκε ύστερα από μετρήσεις σταθερή σχεδόν στους 20οC, ενώ η υγρασία του 70 – 75%.

Στις 5 Μαρτίου εκλέγεται Πρόεδρος της Δημοκρατίας ο Κωνσταντίνος Καραμανλής.
Ο Κωνσταντίνος Καραμανλής εξελέγη Πρόεδρος της Δημοκρατίας, δυο φορές, στις 5 Μαΐου 1980 και στις 4 Μαΐου 1990.
Ως Πρόεδρος της Δημοκρατίας, κατοχύρωσε την ομαλή λειτουργία του δημοκρατικού πολιτεύματος, συνέβαλε στην ενίσχυση της εθνικής ομοψυχίας και εξύψωσε το κύρος της Ελλάδας στο διεθνή χώρο.
Τιμήθηκε με τα ευρωπαϊκά βραβεία Καρλομάγνου το 1978 και Σουμάν το 1980, το χρυσό μετάλλιο του Ευρωπαϊκού Κοινοβουλίου το 1983 και το ανώτατο μετάλλιο των Πανεπιστημίων των Παρισίων το 1983 για την πίστη του στην ιδέα της Ενωμένης Ευρώπης και τον αγώνα του για την ένταξη της Ελλάδος σε αυτή.
Τιμήθηκε επίσης με το χρυσό μετάλλιο του Ιδρύματος Ωνάση, το 1983, για τη συμβολή του στην αποκατάσταση της δημοκρατίας, την επίτευξη της ένταξης της Ελλάδας στην Ευρωπαϊκή Οικονομική Κοινότητα, το όραμά του για την αναγέννηση της ολυμπιακής ιδέας και τις προσπάθειές του για τη σταθεροποίηση της ειρήνης στα Βαλκάνια

Με το πέρασμα των χρόνων, το φαινόμενο της πρόσχωσης της λίμνης λόγω των μεγάλων ποσοτήτων φερτών υλών του Στρυμόνα, έθετε το ζήτημα της ανύψωσης των αναχωμάτων και της αύξησης της παροχετευτικότητας του φράγματος.
Έτσι το 1982 κατασκευάζεται νέο φράγμα, το οποίο προς το παρόν έλυσε το πρόβλημα. Η λίμνη Κερκίνη δεν έχει σταθερό μέγεθος. Αρχές Μαρτίου το φράγμα κλείνει για να μαζευτεί νερό. Τέλη Μαΐου με αρχές Ιουνίου έχει το περισσότερο νερό, έκταση περίπου 75.000 στρέματα και μέγιστο βάθος 11-12 μέτρα. Το καλοκαίρι το νερό χρησιμοποιείται για να ποτιστούν τα χωράφια.
Η στάθμη των υδάτων πέφτει αισθητά, η έκταση το Σεπτέμβριο περιορίζεται σε 48.000 στρέματα και το μέγιστο βάθος σε 3-4 μέτρα. Στα βόρεια αναπτύσσεται μια τεράστια έκταση με άσπρα και κίτρινα νούφαρα, τα οποία μπορούμε να θαυμάσουμε μόνο με βαρκούλα που κάνει το γύρο της λίμνης.
Τέλος, μπορεί να ειπωθεί ότι η τεχνητή λίμνη Κερκίνης ανέστρεψε τα δεδομένα καθώς αντί να χαθεί χλωρίδα και πανίδα με την επικάλυψη περιοχών από νερό, δημιουργήθηκε ένας σημαντικός υδροβιότοπος με τεράστια ποικιλία χλωρίδας και πανίδας που μάλιστα προστατεύεται από τη διεθνή συνθήκη RAMSAR.

Στις 1 Ιανουαρίου Ξεκινάει η εφαρμογή του Καποδίστρια.
Είναι η συνηθισμένη ονομασία του νόμου 2539/97 του ελληνικού κράτους. Πήρε το όνομά του από τον Ιωάννη Καποδίστρια, πρώτο κυβερνήτη της Ελλάδος μετά την απελευθέρωσή της από την Οθωμανική Αυτοκρατορία.
Σύμφωνα με τον νόμο έγινε συνένωση των κοινοτήτων σε μεγαλύτερους δήμους με σκοπό τη βελτιστοποίηση της δημόσιας διοίκησης στο επίπεδο της τοπικής αυτοδιοίκησης. Η διοικητική διαίρεση που προέκυψε με το νόμο αυτό ίσχυσε μέχρι το τέλος του 2010, οπότε και αντικαταστάθηκε από τη νέα διοικητική διαίρεση που προβλέπει το σχέδιο «Καλλικράτης».
Το 2006 με τροπολογία που ψηφίστηκε στη Βουλή αναγνωρίστηκαν επίσημα ως ξεχωριστές κοινότητες τα Ζωνιανά Ρεθύμνου, το Βραχάσι Λασιθίου και η Τσαριτσάνη Λάρισας. Ο Νόμος «Καποδίστρια» εισήγαγε το νέο όρο των «δημοτικών διαμερισμάτων» (οι πρώην κοινότητες).
Λόγω της κατάργησης των κοινοτήτων και την μετατροπή τους σε δημοτικά διαμερίσματα εντός των δήμων έτυχε σημαντικής αντίδρασης σε ορισμένες περιοχές.

Το Εθνικό Πάρκο Λίμνης Κερκίνης θεσμοθετήθηκε τον Νοέμβριο του έτους 2006 (Χαρακτηρισμός του υγροτόπου Κερκίνης και της ευρύτερης περιοχής του ως Εθνικού Πάρκου και καθορισμός χρήσεων, όρων και περιορισμών δόμησης, (Κ.Υ.Α. 42699/19.10.2006, ΦΕΚ 98 Α.Α.Π./8.11.2006), με σκοπό την προστασία της περιοχής ως εθνική φυσική κληρονομιά, με βάση:
-Συστηματική παρακολούθηση και προγραμματισμό έργων διαχείρισης των οικολογικών παραμέτρων της περιοχής
-Συνεχή φύλαξη και επόπτευση της προστατευόμενης περιοχής
-Αποτελεσματικό συντονισμό των αρμοδίων υπηρεσιών και φορέων
-Κατάρτιση προγραμμάτων με στόχο την περιβαλλοντική εκπαίδευση, πληροφόρηση και ευαισθητοποίηση κοινού και φορέων
-Διασφάλιση κοινωνικής πολιτικής, συναίνεσης και συμμετοχής κ.ά.
Η συνολική έκταση της προστατευόμενης περιοχής, ανέρχεται σε 831.000 στρέμματα περίπου. Στην προστατευόμενη περιοχή περιλαμβάνονται οι περιοχές από την Καστανούσα στα δυτικά μέχρι το Χαρωπό και το Άγκιστρο στα ανατολικά, την Ηράκλεια στα νοτιοανατολικά και τον Λιθότοπο στα νότια.
Περιλαμβάνονται οι ορεινοί όγκοι της Κερκίνης (Μπέλες) στα βόρεια και του Μαυροβουνίου και Δύσωρου (Κρούσια) στα νοτιοδυτικά.
Διακρίνονται τέσσερις ζώνες προστασίας οι οποίες είναι:
-Ζώνη Α1. Καταλαμβάνει το κατώτατο άκρο του δέλτα του ποταμού Στρυμόνα στη λίμνη Κερκίνη και περικλείει τρεις αποικίες πουλιών.
-Ζώνη Α2. Περιλαμβάνει τα τμήματα της υδρόβιας βλάστησης ανατολικά του οικισμού Λιβαδιάς και νοτιοδυτικά του οικισμού Μανδρακίου.
-Ζώνη Α3. Περιλαμβάνει τα τμήματα της υδρόβιας βλάστησης που βρίσκονται ανάντη του επαρχιακού δρόμου Κερκίνης − Λιθοτόπου.
-Ζώνη Α4. Περιλαμβάνει τη νοτιοανατολική απόληξη τους όρους Κρούσια.

Στις 1 Ιανουαρίου Ξεκινάει η εφαρμογή του Καλλικράτη. Ονομάζεται ο ελληνικός νόμος 3852/2010, με τον οποίο μεταρρυθμίστηκε η διοικητική διαίρεση της Ελλάδας το 2011 και επανακαθορίστηκαν τα όρια των αυτοδιοικητικών μονάδων (ΟΤΑ), ο τρόπος εκλογής των οργάνων και οι αρμοδιότητές τους.
Ενίοτε απαντάται και ως Σχέδιο Καλλικράτης, από την ονομασία που είχε πριν εισαχθεί προς συζήτηση στη Βουλή των Ελλήνων.
Το πρόγραμμα ψηφίστηκε από την Ελληνική Βουλή τον Μάιο του 2010. Μέρος των διατάξεών του ενεργοποιήθηκε άμεσα με τη δημοσίευσή του στην Εφημερίδα της Κυβερνήσεως στις 7 Ιουνίου 2010 (ΦΕΚ 87/τ.Α’/2010), ώστε να διεξαχθούν βάσει αυτών οι αυτοδιοικητικές εκλογές του ιδίου έτους.
Στην πλήρη μορφή του τέθηκε σε ισχύ την 1η Ιανουαρίου του 2011. Βασικές πτυχές του προγράμματος είναι η μείωση του αριθμού των δήμων και των νομικών τους προσώπων κατά περίπου 2/3, η αντικατάσταση των 57 νομαρχιών ως δευτεροβάθμιων ΟΤΑ από τις 13 περιφέρειες, η σύσταση των αποκεντρωμένων διοικήσεων, οι αλλαγές στον τρόπο χρηματοδότησης των ΟΤΑ, η αύξηση της θητείας των αυτοδιοικητικών οργάνων από 4 σε 5 έτη και η ανακατανομή των αρμοδιοτήτων κάθε βαθμού.
Σύμφωνα με το Γιάννη Ραγκούση που εισηγήθηκε το πρόγραμμα ως υπουργός Εσωτερικών, κριτήριο ήταν να μην υπάρχει δήμος με πληθυσμό κάτω των 25.000 κατοίκων στα πολεοδομικά συγκροτήματα Αθήνας και Θεσσαλονίκης ή 10.000 για την υπόλοιπη χώρα – εξαιρέσεις έγιναν μόνο για τις ορεινές περιοχές, όπου το πληθυσμιακό κατώτατο όριο τέθηκε στις 2.000 και στα νησιά, όπου προκρίθηκε η λογική «ένας δήμος ανά νησί» (πλην των δύο μεγάλων, Κρήτης και Εύβοιας).

Για πρώτη φορά η πόλη των Σερρών αναφέρεται ιστορικά από τον Ηρόδοτο σαν πόλη αξιόλογη με την ονομασία «Σίρις η Παιονική».
Σύμφωνα με τον μεγάλο αρχαίο ιστορικό, η Παιονίκη, κτίσθηκε από τους Παίονες της Φρυγίας της Μικρά Ασίας και τους γείτονες τους, τους Οδόμαντες. Και οι δύο λαοί είχαν μεταναστεύσει πριν να κηρυχθεί ο Τρωικός Πόλεμος.
Το αρχαίο όνομα Σίρις δήλωνε πως η πόλη των Σερρών ήταν στην αρχαιότητα η έδρα του φωτεινού Ήλιου Θεού, του Δία ή του Απόλλωνα.
Ο σημερινός χαρακτηρισμός θα μπορούσε να ήταν Ηλιούπολη και οι κάτοικοι της να ονομάζονται Ηλιοπαίονες.
Τα παραπάνω έρχεται να επαληθεύσει ο Ηρόδοτος, με την αναφορά του στον βασιλιά των Περσών, Ξέρξη.
Η Σίρις, ως κέντρο λατρείας του θεού Ήλιου, ώθησε τον Ξέρξη να αφιερώσει στην πόλη, κατά την εκστρατεία του στην Ελλάδα, το χρυσό του άρμα. Πρόκειται για ένα χρυσό ιερό και ανέγγιχτο άρμα, το οποίο έσερναν λευκά άλογα. Ήταν αφιερωμένο στον θεό Ήλιο (Απόλλωνα ή Δία).
Το συγκεκριμένο άρμα κατά τις παρελάσεις προηγούνταν του άρματος που βρισκόταν ο βασιλιάς Ξέρξης.

Η Αμφίπολη ιδρύθηκε από Αθηναίους την εποχή του Περικλή, από τον Αθηναίο στρατηγό Άγνωνα, στις εκβολές του Στρυμόνα, στη θέση πόλης που παλαιότερα ονομαζόταν «Εννέα Οδοί», ή πολύ κοντά σε αυτήν.
Σύμφωνα με τον Θουκυδίδη η πόλη ονομάστηκε έτσι επειδή ο ποταμός Στρυμόνας έρεε γύρω της περιβάλλοντάς την. Η θέση τής πρόσφερε δύο όψεις. Η μία προς το εσωτερικό, τον Στρυμόνα με τη λίμνη του Αχινού και την αρχαία Τράγιλο και η άλλη προς τη θάλασσα και την Ηιόνα.
Στο πιο ψηλό της σημείο βρισκόταν η «Ακρόπολη», η οποία προφυλασσόταν με τείχος. Τους Αθηναίους ενδιέφερε ο χρυσός, τα πυκνά δάση του Παγγαίου και ο άργυρος.
Η επιτυχία τους ωστόσο υπήρξε και πάλι βραχύχρονη, αφού στο τέλος της πρώτης δεκαετίας του Πελοποννησιακού Πολέμου (422 π.Χ.) η Αμφίπολη αποσκίρτησε από την μητρόπολη Αθήνα και παρέμεινε αυτόνομη πόλη ως την ένταξή της στο Βασίλειο της Μακεδονίας από τον Φίλιππο Β΄ (357 π.Χ.). Στο βόρειο σκέλος του τείχους έχει ανασκαφεί η μεγαλύτερη και πιο οχυρή πύλη της πόλης (πύλη Γ), στην οποίαν κατέληγε στη γέφυρα του ποταμού Στρυμόνα που ήταν κατασκευασμένη από ξύλινους πασσάλους.
Ξεχωριστή θέση μέσα στην πόλη κατείχαν ιερά αφιερωμένα σε τοπικές θεότητες και δαίμονες, όπως ήταν η μούσα Κλειώ, ο Ρήσσος ήρωας ιππέας, η Νύμφη, ο ποταμός Στρυμόνας και προπαντός η Άρτεμις Ταυροπόλος.
Σημαντικές ωστόσο πληροφορίες δίνουν τα ευρήματα και για την λατρεία των Ολύμπιων Θεών, όπως του Πυθίου Απόλλωνος, της Αρτέμιδος, της Αφροδίτης, καθώς και του Ηρακλέους, των Διοσκούρων, του Ασκληπιού. Επίκεντρο της θρησκευτικής ζωης της πόλης αποτελούσε η λατρεία της Αρτέμιδος Ταυροπόλου, ενώ στα Ελληνιστικά και στα Ρωμαϊκά χρόνια έγινε ιδιαίτερα δημοφιλής η λατρεία των Αιγύπτιων θεών και των ανατολικών θεοτήτων Κυβέλης και Άττιος.Τα πολυάριθμα ευρήματα από τις ανασκαφές εκτίθενται στο Αρχαιολογικό Μουσείο Αμφιπόλεως και το Αρχαιολογικό Μουσείο Καβάλας.

Το θέατρο του Πελοποννησιακού πολέμου μεταφέρεται στα Θρακομακεδονικά παράλια από των στρατηγό των Σπαρτιατών Βρασίδα. Ο Λακεδαιμόνιος στρατηγός εκστράτευσε στη Μακεδονία για να δημιουργήσει κατά πρώτον συμμαχίες και κατά δεύτερον να πολιορκήσει και να καταλάβει τις προσκείμενες στην Αθήνα πόλεις. Οι Παίονες και οι Οδόμαντες τάσσονται στο πλευρό των Αθηναίων (που είχαν αρχηγό τον στρατηγό Κλέωνα) και μαζί τους πηγαίνουν να υπερασπιστούν την Αμφίπολη.
Οι δύο αντίπαλοι στρατοπέδευσαν κοντά στα τείχη της Αμφίπολης, ενώ μέρος του στρατού του Βρασίδα παρέμεινε μέσα στα τείχη της φιλικά προσκείμενης πόλης.
Ο Βρασίδας με όλο το στρατό του κρύφτηκε πίσω από τα τείχη της Αμφίπολης. Ο Κλέων πληροφορημένος για τις κινήσεις του αντιπάλου του, έδωσε εντολή υποχώρησης σε φάλλαγγα πορείας.
Τότε άνοιξαν ξαφνικά οι πύλες της Αμφίπολης και από μέσα ξεχύθηκε ο στρατός των Σπαρτιατών ο οποίος προσέβαλλε τους Αθηναίους στο μέσον της φάλαγγάς τους και στην οπισθοφυλακή της. Οι Αθηναίοι τράπηκαν σε γενική σχεδόν φυγή και είχαν πολύ μεγάλες απώλειες (600 νεκρούς) ενώ από τους Σπαρτιάτες σκοτώθηκαν μόλις 7, συμπεριλαμβανομένου του Βρασίδα. Στη μάχη έπεσε νεκρός και ο Κλέωνας.
Η μεγάλη ήττα των Αθηναίων και ο θάνατος των Κλεωνα και Βρασίδα είχε ως αποτέλεσμα την επικράτηση των φιλειρηνικών παρατάξεων μεταξύ των εμπολέμων. Έτσι, το φθινόπωρο του 422 π.Χ. άρχισαν οι ειρηνευτικές διαπραγματεύσεις οι οποίες κατέληξαν στην ειρήνη του Νικία το 421 π.Χ.
Ο «τάφος του Βρασίδα» ανακαλύφθηκε τα τελευταία χρόνια και η μεταλλική λάρναξ με τα οστά του μαζί με ένα χρυσό στεφάνι εκτίθεται στο Αρχαιολογικό Μουσείο Αμφιπόλεως Σερρών.
Ο τάφος εντοπίστηκε κατά τις σκαπτικές εργασίες οικοπέδου για την ανέγερση του Αρχαιολογικού Μουσείου Αμφιπόλεως το 1976. Πρόκειται για κιβωτιόσχημο τάφο από πωρόλιθους, λαξευμένο μέσα στο φυσικό ημίβραχο.
Βρέθηκε ασύλητος και σφραγισμένος. Περιείχε μια ταφή – καύση μέσα σε μεταλλική οστεοθήκη όπου βρέθηκε χρυσό στεφάνι από φύλλα ελιάς. Η θέση του τάφου εσωτερικά των τειχών οδηγεί στην άποψη ότι πρόκειται για τάφο ιδιαίτερα σημαντικού προσώπου που τάφηκε με τιμές μέσα στον περίβολο των τειχών.

Το 357 π. Χ. ο βασιλιάς των Μακεδόνων Φίλιππος Β’ κατέλαβε την Αμφίπολη. Η περιοχή της Θράκης ανέκαθεν υπήρξε θέατρο συγκρούσεων μεταξύ αντιπάλων δυνάμεων.
Την περίοδο πριν τις εκστρατείες του Φιλίππου πάντως η κατάσταση ήταν αρκετά παγιωμένη. Τον έλεγχο στο μεγαλύτερο μέρος της περιοχής απολάμβανε το βασίλειο των Οδρυσών, το οποίο είχε εξαπλωθεί στα χρόνια του βασιλιά Κότυος. Η επικράτεια του έφτανε μέχρι την περιοχή της Χερσονήσου, στην οποία μάλιστα ήλεγχε τις πόλεις της Καρδίας και της Σηστού.
Ο Κότυς είχε δολοφονηθεί το 360 π.Χ. από δύο πολίτες της Αίνου, τον Πύθωνα και τον Ηρακλείδη, οι οποίοι τιμήθηκαν μάλιστα από τους Αθηναίους για την πράξη τους αυτή.
Μετά τη δολοφονία του Κότυος το βασίλειο των Οδρύσων απώλεσε τη συνοχή του, καθώς πλην του Κερσεβλέπτη, διαδόχου του Κότυ, αναδύθηκαν άλλοι δύο ηγεμόνες, ο Αμάδοκος και ο Βηρισάδης, οι οποίοι απέκτησαν ανεξάρτητες επικράτειες στον χώρο του διασπασμένου βασιλείου. Η κατάσταση αυτή ήταν επωφελής για τον έτερο ενδιαφερόμενο, ειδικά στην περιοχή της Χερσονήσου, την Αθήνα.
Οι Αθηναίοι είχαν παραδοσιακούς δεσμούς με την περιοχή της Θράκης, την οποία είχαν αποικήσει συστηματικά ήδη από την εποχή του Περικλή, και βρισκόταν σε ανοικτή διαμάχη τόσο με τον Κότυ, όσο και με τον Κερσεβλέπτη, που με τη βοήθεια αρχηγών μισθοφόρων απέκρουε τις Αθηναϊκές προσπάθειες κατάκτησης της Χερσονήσου.
Οι Αθηναίοι χρησιμοποίησαν λοιπόν τις βλέψεις του Βηρισάδη και του Αμάδοκου για να αναχαιτήσουν τις επεκτατικές βλέψεις του Κερσεβλέπτη. Οι συγκρούσεις φαινομενικά έλαβαν τέλος με την υπογραφή της συνθήκης του Χάρητος το 357 π.Χ.
Όμως, ο Κερσεβλέπτης παραβίαζε συστηματικά τη συνθήκη απαιτώντας δασμούς από τα αθηναϊκά λιμάνια και τελωνεία, ενώ από το 357 π.Χ. ξέσπασε και ο περίφημος συμμαχικός πόλεμος που οδήγησε στην κατάρρευση της Β’ Αθηναϊκής Συμμαχίας και στην αποδυνάμωση της Αθήνας. Τότε βρήκε την ευκαιρία ο Φίλιππος βασιλιάς των Μακεδόνων και έκαν το πρώτο βήμα για την κατάκτηση της Θράκης με την κατάληψη των Κρηνίδων, που πραγματοποιήθηκε το έτος 357/6 π.Χ. Η πρόσκληση των Κρηνίδων, αποικίας της Θάσου, η οποία βρισκόταν στο βόρειο μέρος του πλούσιου σε κοιτάσματα χρυσού Παγγαίου όρους, έδωσε στον Φίλιππο την ευκαιρία που προσδοκούσε να εξαπλωθεί ανατολικότερα. Οι Κρηνίδες αντιμετώπιζαν την επιθετικότητα θρακικών φύλων, ενδεχομένως των παιδιών του Βηρισάδη (o ίδιος είχε πεθάνει το προηγούμενο έτος), και κατέφυγαν στο Φίλιππο για προστασία.
Ο Φίλιππος, ύστερα από επιτυχείς πολέμους, κατέλαβε την περιοχή, ανοικοδόμησε την πόλη, εγκατέστησε και νέους αποίκους και μετωνόμασε τις Κρηνίδες σε Φιλίππους, δίνοντας στη πόλη το όνομά του. Τα πλούσια κοιτάσματα του Παγγαίου – τα οποία σύμφωνα με τους μελετητές υπερέβαιναν τα 1000 τάλαντα καθ’ έτος – έθεσαν σε νέα βάση την πολιτική του Φιλίππου και διεύρυναν τους στόχους του.
Η κατάληψη όμως αυτή ενεργοποίησε τα αντανακλαστικά των γειτονικών ηγεμόνων, οι οποίοι άρχισαν αμέσως συνεννοήσεις για την δημιουργία συμμαχίας, με αντικειμενικό στόχο να υποτάξουν τα χωρία που κατέλαβε ο Φίλιππος και να τον εκδιώξουν από τις Κρηνίδες.
Στην τριμερή αυτή συμμαχία, που με την προσθήκη της Αθήνας έγινε τετραμερής, έλαβαν μέρος ο ηγεμόνας των Οδρυσών Κετρίπορις (ο διάδοχος του Βηρισάδη) και τα αδέλφια του, ο ηγεμόνας των Παιόνων Λύππειος και ο αρχηγός των Ιλλυριών Γράβος. Ο Φίλππος όμως δεν περίμενε παθητικά την επίθεση της συμμαχίας, αλλά ανέλαβε την πρωτοβουλία των κινήσεων και με επιθετική δράση κατόρθωσε να κατανικήσει τον αντίπαλο συνασπισμό. Έτσι η έκταση των Οδρύσων που κατείχαν ο Κετρίπορις και τα αδέλφια του έγινε υποτελές βασίλειο του Φιλίππου και ο Νέστος κατέστη το όριο της νέας εκτεταμένης Μακεδονικής επικράτειας.

Ο Πούκβιλ, στηριζόμενος στον Λούκαρι, μας πληροφορεί ότι ο αυτοκράτορας Νικηφόρος το 803 μ.Χ. φρόντισε πάρα πολύ για την πόλη των Σερρών.
Την ανακαίνισε από την αρχή και της αύξησε τον πληθυσμό διά της εγκαταστάσεως στρατιωτικών οικογενειών σ’ αυτήν. Συνηθιζόταν τότε να δίνεται αγροτικός δημόσιος κλήρος σε εθελοντές στρατιώτες για να εγκατασταθούν στις ακριτικές περιοχές με τις οικογένειές τους. Είχαν την υποχρέωση να υπηρετούν μόνιμα στο στρατό στην έδρα της εγκαταστάσεώς τους για να φρουρούν την περιοχή από εξωτερικούς επιδρομείς.
Αυτό γινόταν σε όλα τα επίκαιρα σημεία των συνόρων της χώρας. Ήταν ένα σύστημα κληρονομικών στρατιωτικών αποικιών, όπου οι στρατιώτες αντί για μισθοδοσία έπαιρναν από το δημόσιο γεωργικό κλήρο που ονομαζόταν τότε στρατιωτόπι. Με αυτό τον τρόπο δημιούργησαν εθνικό στρατό και αντικατέστησαν το μισθοφορικό. Απάλλαξαν το κράτος από τις μεγάλες στρατιωτικές δαπάνες της μισθοδοσίας των μισθοφόρων.
Δημιούργησαν εθνικό στρατό και ανέπτυξαν την τάξη των μικρογαιοκτημόνων. Εκτός από αυτούς τους μονίμως εγκατεστημένους μικρογαιοκτήμονες στρατιώτες στην πεδιάδα των Σερρών, λόγω της επίκαιρης θέσης της, ήταν εγκατεστημένα και αρκετά άλλα τάγματα στρατού. Ο ρόλος της Μακεδονίας στη Βυζαντινή Αυτοκρατορία υπήρξε τριπλός. Αποτελούσε προμαχώνα της προχωρημένης θέσης του Ελληνισμού στη βαλκανική χερσόνησο. Ήταν ο χώρος της εξορμήσεως των Βυζαντινών κατά των Σλάβων.
Η περιοχή των Σερρών έδιδε τη δυνατότητα γενικά στους Έλληνες να διεισδύσουν στον σλαβικό κόσμο για να τον αφομοιώσουν σε μεγάλη κλίμακα.
Η ανατολική Μακεδονία υπήρξε ο σύνδεσμος ανάμεσα στις δύο μεγάλες πόλεις της Βυζαντινής Αυτοκρατορίας, της Κωνσταντινουπόλεως και της Θεσσαλονίκη.

Ο Ιωάννης Τσιμισκής δεν έλαβε αυστηρά μέτρα στρατιωτικής κατοχής σε ένα μέρος της δυτικής Βουλγαρίας και η οικογένεια του βοεβόδα Τυρνόβου Νικολάου Σισμάν με τα τέσσερα παιδιά της, οι λεγόμενοι Κομητόπουλοι, βρήκαν την ευκαιρία, να προετοιμάσουν εξέγερση.
Ο Σισμάν με τους τέσσερις γιους του, Δαβίδ, Μωυσή, Ααρών και Σαμουήλ, διεκδίκησε τον βουλγαρικό θρόνο. Τα παιδιά τού αποβιώσαντος τον Ιανουάριο 969 μ.Χ. βασιλιά Πέτρου, Βόρις Β΄ και Ρωμανός, ήταν πολιτικοί κρατούμενοι στην Κωνσταντινούπολη.
Οι Βυζαντινοί άφησαν το 976 μ.Χ. τους νόμιμους διαδόχους, τον Βόρι και τον Ρωμανό, να δραπετεύσουν για να οργανώσουν αντιστασιακό κίνημα κατά των διεκδικητών του θρόνου. Δυστυχώς στο δρόμο της επιστροφής σκοτώθηκε ο Βόρις Β΄ από κάποιον Βούλγαρο φρουρό που τον παραγνώρισε.
Ο Ρωμανός έχασε το θρόνο και ενώθηκε με την οικογένεια των Σισμάν. Ο βοεβόδας του Τυρνόβου Σισμάν μαζί με τους τέσσερις γιους του επωφελήθηκαν από τη στάση του στρατηγού Βάρδα Σκληρού, επαναστάτησαν στη Βουλγαρία και αναστάτωσαν ολόκληρη τη Βυζαντινή Αυτοκρατορία.
Από τους τέσσερις γιους του Σισμάν, ο Δαβίδ σκοτώθηκε στην αρχή της δράσης του. Την άνοιξη του 976 μ.Χ. ο Μωυσής εκστράτευσε με πολύ στρατό στη Μακεδονία και πολιόρκησε την πόλη των Σερρών στενά. Η πόλη αντιστάθηκε, διότι ήταν πολύ καλά οχυρωμένη.
Υπερασπιστής αυτής ήταν ο δούκας Μελισσηνός. Η πολιορκία διήρκησε μερικούς μήνες. Δεν γνωρίζουμε λεπτομερώς τι διαδραματίσθηκε γύρω από τα τείχη.
Το μόνο που μας πληροφορεί ο Κεδρηνός είναι ότι ενώ ο Μωυσής περιεφέρετο γύρω από τα τείχη της πολιορκουμένης πόλεως των Σερρών «λίθω από του τείχους βληθείς ετελεύτησε», δηλαδή χτυπήθηκε και σκοτώθηκε με μια πέτρα που έριξαν οι αμυνόμενοι από τα τείχη. Άλλοι λέγουν ότι ενώ περιφερόταν με το άλογό του γύρω από τα τείχη της πόλεως έπεσε από το άλογο και σκοτώθηκε.
Μετά το θάνατό του ο στρατός του έλυσε την πολιορκία και έφυγε. Η πόλη των Σερρών απαλλάχθηκε προσωρινά από τον εχθρό.

Ο πόλεμος μεταξύ του Σαμουήλ και του αυτοκράτορα Βασιλείου Β΄ υπήρξε ανένδοτος, μακροχρόνιος, πεισματώδης και καταστρεπτικός, διότι ήταν πόλεμος ζωής και θανάτου.
Ο Σαμουήλ επωφελούμενος από τις στάσεις δύο στρατηγών του Βυζαντίου, του Σκληρού και του Βάρδα Φωκά, άρχισε τον πόλεμο. Οι Βούλγαροι μετέτρεψαν τον απελευθερωτικό τους αγώνα σε κατακτητικό, με σκοπό να καταλάβουν ολόκληρη τη βαλκανική χερσόνησο.
Με ορμητήριο αρχικά την Πρέσπα και έπειτα την Αχρίδα ο Σαμουήλ κατέλαβε τη δυτική Μακεδονία, την Ήπειρο και μετά όλη την περιοχή μεταξύ Δουνάβεως και Αίμου. Έκανε πρωτεύουσα την Αχρίδα και επανίδρυσε το Βουλγαρικό Πατριαρχείο, που το είχε καταργήσει παλαιότερα ο Ιωάννης Τσιμισκής.
Επέκτεινε το κράτος του από τον Εύξεινο Πόντο μέχρι την Αδριατική και από τον Αίμο μέχρι τη Θεσσαλία. Το 980 μ.Χ. ο Σαμουήλ στράφηκε προς νότο.
Κατά την πορεία του επετέθη εναντίον της πόλεως των Σερρών. Δεν μπόρεσε να την κυριεύσει, διότι ήταν πολύ καλά οχυρωμένη και άριστα οργανωμένη. Η οχύρωση της πόλεως ματαίωσε τα σχέδια του κατακτητή. Στο πέρασμά του λεηλατήθηκε και πάλι η περιοχή του νομού Σερρών.
Πρόσβαλε τη Θεσσαλονίκη ανεπιτυχώς και πολιόρκησε τη Λάρισα πολύ στενά. Απείλησε και την Πελοπόννησο προελαύνοντας με λεηλασίες και καταστροφές μέχρι την Κόρινθο. Ο Σαμουήλ όταν έμαθε ότι ο αυτοκράτορας Βασίλειος Β΄ εισέβαλε στη Βουλγαρία από τα στενά της Ροδόπης κατευθυνόμενος με το στρατό του προς τη Σόφια, πήρε το δρόμο της επιστροφής. Ο αυτοκράτορας επέστρεψε επειγόντως στην Κωνσταντινούπολη, επειδή εκδηλώθηκε επανάσταση εναντίον του.
Κατά την οπισθοχώρησή του οι Βούλγαροι του έστησαν ενέδρα. Μετά δυσκολίας διασώθηκε στη Φιλιππούπολη τον Αύγουστο του 986 μ.Χ. Ευτυχώς απαλλάχθηκε το 990 μ.Χ. από τις εσωτερικές στάσεις και επανέλαβε την εκστρατεία κατά των Βουλγάρων από τη Θράκη και τη Μακεδονία. Για πρώτη φορά ήρθε στις Σέρρες και οχύρωσε την πόλη για να αντέχει σε οποιαδήποτε επίθεση του εχθρού.
Ενίσχυσε τα τείχη της με ισχυρούς πύργους. Οχύρωσε την πόλη των Σερρών για να την έχει ως ορμητήριο στις εκστρατείες κατά του Σαμουήλ

Ο Σαμουήλ άρχισε και πάλι τον κλεφτοπόλεμο το 1014 μ.Χ. στήνοντας ενέδρες σε στενά μονοπάτια. Απέφευγε να αγωνισθεί εκ παρατάξεως με τον Βασίλειο Β΄, παρότι ο τελευταίος τον ενοχλούσε εισβάλλοντας κάθε χρόνο στη Βουλγαρία εξορμώντας από τις Σέρρες.
Ο Κεδρηνός γράφει: «ο δε βασιλεύς ου διέλειπε καθ’ έκαστον ενιαυτόν εισιών εν Βουλγαρία και τα εν ποσί κείρω και δυών» (δηλαδή: ο αυτοκράτορας Βασίλειος Β΄ δεν παρέλειπε κάθε χρόνο να εισβάλλει στη Βουλγαρία καταστρέφοντας και κόπτοντας ό,τι συναντούσε στο διάβα του λεηλατώντας τη χώρα του Σαμουήλ). Επέμειναν αμφότεροι πεισματωδώς στον εναγώνιο αυτό πόλεμο που ήταν μακροχρόνιος και καταστρεπτικός. Ήταν πόλεμος ζωής και θανάτου μεταξύ των δύο κρατών. Ο Σαμουήλ έβαλε ως σκοπό να αφαιρέσει από το Βυζάντιο τα εδάφη της Ευρώπης. Θα το πραγματοποιούσε οπωσδήποτε, αν εκείνη την εποχή δεν ήταν αυτοκράτορας ο Βασίλειος Β΄.
Ο Σαμουήλ αποφάσισε να χτυπήσει τον Βασίλειο Β΄ για τελευταία φορά στο Κλειδί, το 1014 μ.Χ. Κατασκεύασε τείχος στη στενωπό του Στρυμόνα, στο Κλειδί του Σιδηροκάστρου. Εμπόδιζε τη διάβαση του Βασιλείου προς βορρά με 15.000 και πλέον στρατού οχυρωμένος καλά πίσω από το τείχος και τα γύρω υψώματα. Για δημιουργήσει αντιπερισπασμό στον βυζαντινό στρατό έστειλε άνδρες με το στρατηγό Δαβίδ Νεστορίτση από τα βουνά της Δοϊράνης στη Θεσσαλονίκη. Ο στρατηγός της Θεσσαλονίκης Θεοφύλακτος Βοτανειάτης νίκησε τους Βουλγάρους και τους έτρεψε σε φυγή. Προχώρησε και ενώθηκε με τον υπόλοιπο βυζαντινό στρατό. Από κοινού προσπαθούσαν να εκπορθήσουν τα στενά του Στρυμόνα.
Οι Βούλγαροι οχυρώθηκαν καλά πίσω από το τείχος, από δε τα γύρω υψώματα αποδεκάτιζαν τον βυζαντινό στρατό. Οι μήνες περνούσαν και ο αυτοκράτορας αδημονούσε. Απελπιζόταν ημέρα με την ημέρα. Κατά τον Κεδρηνό, ο στρατηγός Νικηφόρος Ξιφίας περιόδευε το όρος Βαλαθίστα νοτίως του Κλειδίου με μια μοίρα στρατού και από δύσβατο μονοπάτι στην περιοχή του Αγγίστρου βρέθηκε στις 29 Ιουλίου 1014 στα νώτα των αμυνομένων Βουλγάρων.
Εξεπλάγησαν οι Βούλγαροι από την απροσδόκητη περικύκλωση και πανικοβλήθηκαν όταν βρέθηκαν ανάμεσα στα δύο τμήματα του βυζαντινού στρατού, βαλλόμενοι συγχρόνως από τον αυτοκράτορα Βασίλειο και το στρατηγό Ξιφία. Ετράπησαν σε φυγή. Αρκετοί σφαγιάσθηκαν και πολλοί συνελήφθηκαν αιχμάλωτοι.
Ο Σαμουήλ σώθηκε από την αιχμαλωσία με πολλή δυσκολία. Κατόρθωσε με τη βοήθεια του γιου του να ανέβει σε ένα άλογο και να καταφύγει στο φρούριο Πρίλαπος, στον Περλεπ

Πριν ακόμη καταλάβουν την Πόλη οι Φράγκοι, μοίρασαν τη Βυζαντινή Αυτοκρατορία μεταξύ τους. Καθόρισαν εκ των προτέρων πού θα έδιναν τα αξιώματα.
Υποψήφιοι για τον βυζαντινό θρόνο ήταν ο Βονιφάτιος ο Μομφερατικός και ο Βαλδουίνος κόμης της Φλάνδρας, αλλά με την επέμβαση του δόγη της Βενετίας Δάνδολου εξελέγη ο Βαλδουίνος πρώτος Φράγκος αυτοκράτορας της Κωνσταντινούπολης. Στον Βονιφάτιο έδωσαν ως μερίδιο τη Μ. Ασία, αλλά αυτός δεν το δέχτηκε. Ήθελε να γίνει βασιλιάς στη δεύτερη πόλη του βυζαντινού κράτους, τη Θεσσαλονίκη, με όλη τη Μακεδονία, που θεωρούσε ότι ανήκε στην οικογένειά του διότι ο Μανουήλ Α΄ Κομνηνός την είχε δώσει ως προίκα στην κόρη του Μαρία που παντρεύτηκε τον αδελφό του Βονιφάτιου, τον Ρενιέ.
Ο Βαλδουίνος δεν δέχθηκε την ανταλλαγή της περιοχής της Θεσσαλονίκης και γι’ αυτό, καταδιώκοντας τον φυγάδα βυζαντινό αυτοκράτορα Αλέξιο Γ΄ Άγγελο, διήλθε από τις Σέρρες και υπέταξε τη Θεσσαλονίκη.
Ο Βονιφάτιος το θεώρησε ως εισβολή στο φέουδό του και κατέφυγε στα όπλα με σκοπό να χτυπηθεί με τον Βαλδουίνο. Επενέβησαν οι σταυροφόροι και παρέπεμψαν το θέμα στην κρίση του Συμβουλίου των κομήτων και βαρόνων, οι οποίοι τον δικαίωσαν και ο Βονιφάτιος στέφθηκε επίσημα βασιλιάς του κράτους της Θεσσαλονίκης, που περιλάμβανε τη σημερινή Κεντρική και Ανατολική Μακεδονία και μέρος της Δυτικής Θράκης μέχρι τη Μοσυνόπολη.
Ο Βονιφάτιος αφήνοντας τη Μαργαρίτα ως επίτροπο της αρχής στη Θεσ σαλονίκη και έχοντας μαζί του τον πρόγονό του Μανουήλ Άγγελο περνώντας το 1208μ.Χ από τις Σέρρες με πολλούς ιππότες και ηγεμόνες επιχείρησε να καταλάβει την περιοχή που δόθηκε στο κράτος του. Καταλάμβανε τις πόλεις χωρίς αντίσταση διότι φέρθηκε πολύ διπλωματικά με μεγάλη συμπάθεια και ανεξιθρησκία στους Έλληνες. Τον συμπάθησαν οι Έλληνες λόγω της συγγένειάς του με τη βυζαντινή αυτοκρατορική οικογένεια. Τον θεωρούσαν δικό τους σε σύγκριση με τους άλλους Λατίνους.
Ο Βονιφάτιος εγκατέστησε ισχυρή λατινική φρουρά στις Σέρρες από ικανούς πολεμιστές.Άφησε το στρατάρχη του, τον ευγενή Γουλιέλμο ντε Ονουά και τον τέλειο ιππότη Ουγκό ντε Κολινί ως αρχηγούς, καθώς και μεγάλο πλήθος από τους καλύτερους οπαδούς του.
Το παράδειγμα των Σερρών το μιμήθηκαν και άλλες πόλεις των περιοχών της Θεσσαλονίκης και της ανατολικής Ελλάδας. Δέχθηκαν τον ευγενή μαρκήσιο χωρίς μάχες. Οι Φράγκοι συγγραφείς αναφέρουν τις Σέρρες με παραμορφωμένο το όνομά της, ως Σάρρα, Σέρρα ή Σέρτα.

Μετά την καταστροφή του Θεόδωρου Δούκα Αγγέλου στην Κλοκοτνίτσα της Βουλγαρίας (σημ. Χάσκοβο), ο τσάρος των Βουλγάρων Ασάν, εκμεταλλευόμενος τη νίκη του, προήλασε στη Θράκη και τη Μακεδονία και κατέλαβε μέσα σε λίγους μήνες όλες τις πόλεις που είχε απελευθερώσει ο Θεόδωρος από τους Φράγκους, δηλαδή την Αδριανούπολη, το Διδυμότειχο, την Ξάνθη, την Αχρίδα, τον Πρίλαπο και τις Σέρρες.
Έτσι η πόλη των Σερρών ξανάπεσε στα χέρια των Βουλγάρων, χωρίς όμως να προκαλέσουν καταστροφές.
Ο Ασάν ήταν μετριοπαθής ηγεμόνας και αγωνίστηκε με κάθε τρόπο να περιποιηθεί την εύνοια των Ελλήνων. Το βασίλειο της Θεσσαλονίκης δεν το πείραξε, διότι αναγορεύθηκε σε αυτό αυτοκράτορας ο νεότερος αδελφός του Θεόδωρου, ο Μανουήλ, γαμπρός από θυγατέρα του Ασάν.
Ο Θεόδωρος κυβέρνησε από το 1230 μέχρι το 1237 μ.Χ. ως υποτελής άλλοτε του Ασάν και άλλοτε του Ιωάννη Βατάτζη, αυτοκράτορα της Νίκαιας.

Ο μέγας δομέστικος Ανδρόνικος Παλαιολόγος συμβούλευσε το 1230 μ.Χ τον αυτοκράτορα να προσπαθήσουν να κυριεύσουν την πόλη των Σερρών. Υποστήριξε ότι αν την καταλάβουν θα έχουν μεγάλο κέδρος: θα ταπεινώσουν τους Βουλγάρους και θα τους αναγκάσουν να στείλουν πρέσβεις για να συμφιλιωθούν και να ζητήσουν ειρήνη, καθώς κυβερνιούνταν από τον ανήλικο Μιχαήλ.
O βασιλιάς υιοθέτησε τη συμβουλή του και αναχώρησε αμέσως από τους Φιλίππους για τις Σέρρες. Έφτασε εκεί και στρατοπέδευσε σε ένα λόφο έξω από την πόλη, πιθανόν στο λόφο Μαρούλη πάνω από τη Μονή του Αγίου Γεωργίου. Δεν είχε μαζί του αξιόμαχο στρατό και γι’ αυτό προσπαθούσε με στρατηγήματα και με διπλωματία να κυριεύσει την πόλη.
Η πόλη των Σερρών ήταν άλλοτε πολύ μεγάλη, αλλά ο Βούλγαρος Ιωαννίτσης το 1206 μ.Χ. την είχε πολιορκήσει και την είχε καταντήσει ερείπιο, όπως και πολλές άλλες μακεδονικές πόλεις. Το Βαρόσι ήταν τότε σαν χωριό. Μόνο η Ακρόπολη ήταν τειχισμένη και προπαρασκευασμένη να αντιμετωπίσει πόλεμο. Φρούραρχος αυτής ήταν ο Βούλγαρος Δραγωτάς.
Η κάτω πόλη ήταν χωρίς τείχη, διότι τα γκρέμισε ο Ιωαννίτσης. Ήταν στοιβαγμένες σε δύο μέτρα ύψος μόνο οι πέτρες χωρίς ασβέστη, πρόχειρα σαν μάνδρα. Ο αυτοκράτορας Βατάτζης κάλεσε αμέσως τους μισθοφόρους στρατιώτες που τον συνόδευαν. Τους ονόμαζαν τσουλούκωνες, δηλαδή όχλο κατώτερης κοινωνικής στάθμης.
Με τρόπο τους εξερέθισε να κυριεύσουν την πόλη. Αυτοί όταν είδαν την κάτω πόλη χωρίς τείχη τη θεώρησαν εύκολη λεία και πρότειναν μόνοι τους να εξορμήσουν εναντίον αυτής. Σπάνιζαν τα τρόφιμα σ’ αυτούς και έπρεπε οπωσδήποτε να επιτεθούν αμέσως για να προμηθευτούν τα αναγκαία για να ζήσουν. Γι’ αυτό άρπαξαν αμέσως τα τόξα, τα σπαθιά και με αυτοσχέδιες ξύλινες ασπίδες όρμησαν προς την πόλη των Σερρών φωνάζοντας πολεμικούς αλαλαγμούς. Δεν είχαν πολλούς κατοίκους τότε οι Σέρρες, διότι οι περισσότεροι είχαν αιχμαλωτιστεί και σφαγιασθεί από τον Ιωαννίτση.
Νικήθηκαν εύκολα οι Βούλγαροι στρατιώτες που έμεναν σε αυτήν. Άλλοι μεν εξ αυτών πρόφθασαν και ανέβηκαν στην Ακρόπολη και άλλοι βγήκαν έξω από την πόλη και έπεσαν στα πόδια του αυτοκράτορα Βατάτζη.
Ο Βούλγαρος φρούραρχος της Ακροπόλεως Δραγωτάς, όταν είδε ότι η κάτω πόλη καταλήφθηκε και έμεινε μόνο η Ακρόπολη, επειδή πληροφορήθηκε το θάνατο του δωδεκαετούς βασιλιά της Βουλγαρίας Καλιμάν και δεν είχε πείρα να φυλάει φρούρια, γι’ αυτό χωρίς αναβολή έστειλε πρέσβεις για να παραδώσει την Ακρόπολη στον βυζαντινό αυτοκράτορα. Οι Έλληνες Σερραίοι με χαρά επευφήμησαν το βασιλιά Βατάτζη. Ο βασιλιάς τίμησε τον Δραγωτά που του παρέδωσε την πόλη. Του έδωσε αρκετά χρήματα και του φόρεσε χλαίνη υφασμένη με χρυσό

Το φθινόπωρο του 1342 μ.Χ. ξεκίνησε ο Καντακουζηνός με το στρατό του από τη Σερβία για το Διδυμότειχο, στο οποίο διοικητής ήταν η γυναίκα και ο γαμπρός του Ασάν. Συνοδευόταν και από τον κράλη της Σερβίας Δουσάν μέχρι τις Σέρρες, οι οποίες εξακολουθούσαν να αντιστέκονται. Καντακουζηνός και Δουσάν θέλησαν να εξαναγκάσουν τους κατοίκους να παραδώσουν την πόλη.
Ο Δουσάν της Σερβίας ως σύμμαχος του Καντακουζηνού, πριν βλάψει την περιοχή, έστειλε πρέσβεις προς τους Σερραίους και τους συμβούλεψε να παραδώσουν την πόλη στον Καντακουζηνό. Αν προσχωρούσαν θα γινόταν ο ίδιος φίλος και σύμμαχός τους, ενώ θα ήταν εχθρός εκείνων των πόλεων που θα προτιμούσαν να τον πολεμήσουν. Αυτούς τους όρκους συμμαχίας έδωσαν μεταξύ τους ο Δουσάν και ο Καντακουζηνός. Εάν πείθονταν οι Σερραίοι και προσχωρούσαν θεληματικά στο Καντακουζηνό παραδίδοντας την πόλη θα αποχωρούσαν το ταχύτερο από τις Σέρρες για το Διδυμότειχο. Τους υπόσχονταν ότι δεν θα τους έβλαπταν. Εάν όμως φαίνονταν αγνώμονες, τους απείλησε ότι θα έκοβε όλα τα δέντρα της περιοχής και θα τους προξενούσε μεγάλες καταστροφές. Οι Σερραίοι έδιωξαν την πρεσβεία του κράλη και είπαν ότι λόγω της έχθρας των προς τον Καντακουζηνό προτιμούσαν να υποφέρουν τα πάντα παρά να παραδώσουν την πόλη.
Στην άρνηση αυτή τους παρακίνησε ο συγγενής των Παλαιολόγων διοικητής της πόλεως Κωνσταντίνος Παλαιολόγος Κήρυξαν άσπονδο πόλεμο εναντίον του Καντακουζηνού χωρίς καμιά αιτία. Ο Καντακουζηνός, συναισθανόμενος τη μεγάλη καταστροφή που θα γινόταν στην ωραία πόλη των Σερρών εξ αιτίας της αναισθησίας τους, έστειλε δικό του αντιπρόσωπο να τους παρακαλέσει να λυπηθούν τον εαυτό τους. Να μην πάθουν αθεράπευτα δεινά, εξ αιτίας του μίσους τους προς αυτόν, αλλά να φροντίσουν για τον εαυτό τους. Τους παρακαλούσε με τον απεσταλμένο πρεσβευτή του να πεισθούν. Προτιμούσε να μην τον δεχθούν αυτόν και τη φρουρά του στην πόλη, αλλά να τον μνημονεύουν στις ιερές τελετές τρίτο στη σειρά, μετά από τη βασιλομήτορα Άννα Παλαιολογίνα και το γιο της Ιωάννη Ε΄, ως αυτοκράτορα. Θα απαλλάσσονταν από την πολιορκία και τα δεινά αυτής. Οι Σέρβοι, σύμφωνα με τους όρκους της συμμαχίας, δεν θα τους έκαναν καμιά ζημιά και αδικία. Ο ίδιος θα έφευγε για να καταλάβει την Κωνσταντινούπολη. Αν παρέμεναν με τους Παλαιολόγους, έπρεπε να κρατήσουν την άμυνα της πολιορκίας χωρίς τροφές. Τους συμβούλεψε να σκεφθούν λογικά, με σύνεση και κατανόηση για να αποφύγουν τα δεινά του πολέμου. Αυτοί άρχισαν να βρίζουν τον απεσταλμένο και να εκτοξεύουν πολλές κατηγορίες εναντίον τού Καντακουζηνού, λέγοντας ότι εκείνος έπρεπε να σκεφθεί για τον εαυτό του και για τους δικούς του και όχι οι ίδιοι.
Ο Καντακουζηνός με τους οπαδούς του βρέθηκε σε μεγάλη αμηχανία. Αποφάσισαν από κοινού να μην χρονοτριβήσουν άλλο στις Σέρρες, αλλά να φύγουν για το Διδυμότειχο το ταχύτερο για να πετύχουν κάτι το καλύτερο. Ο Καντακουζηνός συσκέφθηκε με τον Στέφανο Δουσάν και αναχώρησε παίρνοντας και το στράτευμα που του παραχώρησε. Ο Δουσάν παρέμεινε με τον υπόλοιπο σερβικό στρατό στις Σέρρες και την πολιορκούσε. Έκοβε τα δέντρα της πεδιάδας καταστρέφοντας τα πάντα στην περιοχή των Σερρών.
Ο Στέφανος Δουσάν δεν άργησε να δείξει τους ύπουλους σκοπούς του. Στην πραγματικότητα δεν ήθελε να βοηθήσει μια από τις αντιμαχόμενες παρατάξεις, τον Καντακουζηνό ή τον Παλαιολόγο, αλλά να επωφεληθεί μόνο από τον εμφύλιο πόλεμο των Βυζαντινών για να αρπάξει εδάφη από αυτούς. Ο Καντακουζηνός με 20.000 ιππικό βρισκόταν έξω από την Καβάλα και με τον Σελτζούκο Ουμούρ ζητούσε από τον Στέφανο Δουσάν να εγκαταλείψει την πολιορκία των Σερρών. Έμαθαν απρόοπτα ότι στις 11 Ιουνίου 1345 μ.Χ. δολοφονήθηκε από φυλακισμένους στην Κωνσταντινούπολη ο μέγας δούκας Αλέξιος Απόκαυκος, ο αίτιος όλων των συμφορών και των κακών. Κατά προτροπή του Ουμούρ άφησαν τις Σέρρες και πήγαν το γρηγορότερο στην Κωνσταντινούπολη για να επωφεληθούν από τη νέα κατάσταση.
Ο Δουσάν ανενόχλητος συνέχισε τη μακρόχρονη πολιορκία των Σερρών. Ο Καντακουζηνός δεν ήθελε να παραδοθούν οι πόλεις της Μακεδονίας στους Σέρβους, αλλά λόγω της απασχολήσεώς του με πολλά άλλα προβλήματα δεν μπορούσε να τις υπερασπιστεί. Όλη η Μακεδονία μέχρι την Καβάλα, εκτός της Θεσσαλονίκης, υποδουλώθηκε στον κράλη της Σερβίας. Ο Δουσάν κατά την πολιορκία των Σερρών κατέστρεψε ολόκληρη την περιοχή. Έκοψε όλα τα δέντρα και ερήμωσε τα πάντα. Όταν κατέλαβε πάντως την πόλη, δεν την κατέστρεψε, όπως ο Ιωαννίτσης. Απαγόρευσε τις σφαγές και τις λεηλασίες των εισβολέων Σέρβων στρατιωτών. Προσπάθησε να προσελκύσει την εύνοια των κατοίκων. Πιθανόν να ήταν αυτός ένας από τους όρους της παράδοσης της πόλεως, αφού η παράδοση έγινε εξ αιτίας της πείνας και κατόπιν μεγάλης ανάγκης. Εισήλθε στην πόλη ημέρα Σάββατο και ώρα εννέα το πρωί. Την επομένη, ημέρα Κυριακή, εκκλησιάστηκε στην παλαιά μητρόπολη των Αγίων Θεοδώρων και άρχισε να εκδηλώνεται φιλικά. Αναγνώρισε την περιουσία των μοναστηριών εκδίδοντας χρυσόβουλα διατάγματα κατοχυρώσεως αυτής
.

Ο Ιωάννης Ούγκλεσης με τον αδελφό του Βούκασιν σκοτώθηκαν στις 26 Σεπτεμβρίου 1371 στον Έβρο από τους Τούρκους, στη μάχη του Τσίρμεν. Το κράτος του Δουσάν και των διαδόχων του έγινε φόρου υποτελές στους Τούρκους. Οι Σέρρες όμως απελευθερώθηκαν από το δεσπότη της Θεσσαλονίκης Μανουήλ Παλαιολόγο και περιήλθαν στην εξουσία του Βυζαντίου. Οι ελάχιστοι Σέρβοι που έμειναν στις Σέρρες δέχθηκαν τη συνεργασία του Μανουήλ Β΄. Η πόλη των Σερρών ξαναγύρισε στους βυζαντινούς χωρίς πολιορκία και αιματοχυσία.
Δεν επέφερε αλλαγές στις Σέρρες ο Μανουήλ ως προς τη διοίκηση, διότι όλοι προτιμούσαν την ελληνική αποκατάσταση από την τουρκική κατοχή. Ανακαταλαμβάνοντας τις Σέρρες από τους Σέρβους φρόντισε να οχυρώσει τα επικίνδυνα σημεία της Ακροπόλεως στη βόρεια πλευρά, από όπου ήταν ευπρόσβλητη. Επισκεύασε ή κατασκεύασε τρεις πύργους. Οι Σέρρες ήταν τότε ο μεγαλύτερος προμαχώνας προς την ανατολή κατά των Τούρκων.
Την ίδια οχύρωση έκανε ο Μανουήλ Β΄ και σε άλλα φρούρια προσπαθώντας να οργανώσει θετικά την αντίσταση εναντίον των Τούρκων. Η εξουσία του Μανουήλ Β΄ την εποχή εκείνη άρχιζε από τον Νέστο και έφτανε μέχρι το Βέρμιο, συμπεριλαμβάνοντας και τη Βέροια.
Η κατάσταση του βυζαντινού κράτους ήταν απελπιστική. Από τους μακροχρόνιους εμφυλίους πολέμους το κράτος εξασθένησε τελείως. Οι Τούρκοι εγκαταστάθηκαν μόνιμα στη χερσόνησο της Καλλιπόλεως, την οχύρωσαν και εποφθαλμιούσαν τη χερσόνησο του Αίμου, τα Βαλκάνια και ολόκληρη την Ευρώπη. Οι βαλκανικοί λαοί δεν ήταν σε θέση να συμπράξουν για να αντιμετωπίσουν τον κοινό εχθρό. Ήταν εξουθενωμένοι από τους μακριούς πολέμους και από τις εσωτερικές, κοινωνικές και πολιτικές αναστατώσεις.
Οι Τούρκοι όμως άφριζαν που βρέθηκε ένας βυζαντινός πρίγκιπας να τους αντισταθεί. Οι τσέτες διασκορπίστηκαν στην ανατολική και δυτική Μακεδονία και συνέχισαν τις λεηλασίες και τις καταστροφές. Δεν κατέλαβαν τα προβάλλοντα αντίσταση κάστρα, όπως π.χ. των Σερρών. Τα παρέκαμψαν και προχώρησαν μόνο για λεηλασία στη Μακεδονία.

Η Οθωμανική αυτοκρατορία καταλαμβάνει την πόλη και την εντάσσει στις κτίσεις της μέχρι και το 1913.
Η περίοδος της Τουρκοκρατίας αρχίζει στο νομό Σερρών με την κατάληψη της πόλης από τους Τούρκους. Τα γεγονότα της κατάληψης της πόλης εξιστορεί ο Τούρκος ιστορικός Σεατεντίν Μωχάμετ ο οποίος συνέγραψε το «Στέμμα των Ιστοριών». Ο σουλτάνος Μουράτ ο Α’ διέταξε τους διοικητές της Ανδριανουπόλεως και της Προύσης, τον Λαλασιαχήν και τον Εβρενό Μπέη να καταλάβουν την Θράκη και την Μακεδονία με την βοήθεια του Χαιρεντίν. Ο πρώτος όπου πολιόρκησε τις Σέρρες ήταν ο Τούρκος στρατηγός Ντέλιο Μπεμπάς Μπέης αλλά στάθηκε αδύνατο να την καταλάβει με τα δικά του στρατεύματα.
Τότε ήρθε και ο στρατηγός Λαλασιαχήν για να προσθέσει και το δικό του στράτευμα αλλά πάλι στάθηκε αδύνατο. Σ’ αυτούς προστέθηκε τέλος και ο εξωμότης στρατηγός Εβρενός Μπέης με τα δικά του στρατεύματα.
Οι Σέρρες πολιορκήθηκε πάρα πολύ ασφυκτικά από τα τουρκικά στρατεύματα επί οκτώ μήνες. Το απόρθητο φρούριο της ανατολικής Μακεδονίας πιεζόταν από έλλειψη τροφών χωρίς καμιά ελπίδα σωτηρίας. Ώσπου στις 19 Σεπτεμβρίου 1383 οι Σέρρες παραδόθηκε στους Τούρκους αφού πρώτα τους επέβαλλαν κάποιους όρους τους οποίους και δέχτηκαν.
Μετά την κατάκτηση ο σουλτάνος Μουράτ ο Α’ ήρθε και ο ίδιος στην πόλη, έμεινε αρκετές μέρες και ίδρυσε το πρώτο τουρκικό Εσκή Τζαμί το οποίο σωζόταν μέχρι τις πρώτες δεκαετίες του 20ου αιώνα και βρισκόταν δίπλα από το Μπεζεστένι, το σημερινό αρχαιολογικό μουσείο που κτίστηκε και αυτό σχεδόν την ίδια εποχή.
Επίσης οι Τούρκοι γκρέμισαν τότε το τείχος και το ισχυρό κάστρο των Σερρών για να μην γίνει εστία αντιστάσεως σε περίπτωση που οι υπόδουλοι Έλληνες θα επαναστατούσαν

Ο κυβερνήτης της Θεσσαλονίκης Μανουήλ, εντελώς ξαφνικά και εν ονόματι του πατέρα του Ιωάννη Παλαιολόγου, προσπαθεί να ανακαταλάβει τις Σέρρες αλλά η προσπάθειά του καταστέλλεται από τον Βεζύρη Χαϊρεντίν Πασά. Την ίδια χρονιά και ύστερα από την προσπάθεια αυτή του Μανουήλ ο Σουλτάνος Μουράτ ο A’ περνάει από τις Σέρρες οδηγώντας τα στρατεύματά του κατά του ηγεμόνα της Σερβίας Λάζαρου. Σε ανάμνηση αυτού του περάσματος ανήγειρε το Εσκί – Τζαμί.

Μετά από την άλωση της Κωνσταντινουπόλεως η θέση των υπόδουλων χριστιανών συνεχώς χειροτέρευε.
Οι Τούρκοι παραβίαζαν τα προνόμια που έδωσαν και προσπαθούσαν με κάθε τρόπο να εξισλαμίσουν με τη βία τους χριστιανούς. Το τρομερότερο απ’ όλα ήταν το παιδομάζωμα, που στην αρχή γινόταν κάθε πέντε χρόνια και έπαιρναν το 1/6 των παιδιών μικρής ηλικίας από 7 χρονών και άνω. Μετά άρχισαν κάθε τέσσερα χρόνια, κάθε τρία χρόνια και στο τέλος μάζευαν παιδιά από τους χριστιανούς κάθε χρόνο. Θρήνος και οδυρμός γίνονταν κάθε χρόνο όταν έρχονταν στις Σέρρες για να αρπάξουν τα αθώα χριστιανόπουλα από την αγκαλιά της μάνας τους. Επειδή ο τουρκικός στρατός ήταν αυθαδέστατος, απείθαρχος και δυσυπότακτος, εκτρεπόμενος σε πολλή ακολασία και αταξία, ο Καρά Χαλήλ Τσεντερλή σκέφτηκε να επωφεληθεί από τα προτερήματα των Ελλήνων. Κατάρτισε νέο στρατό από χριστιανόπαιδα που εξισλαμίζονταν μετά το παιδομάζωμα. Έπαιρναν με τη βία από τις οικογένειες των χριστιανών τα καλύτερα αγόρια σε ηλικία 7 χρονών, πριν σταθεροποιηθεί μέσα τους το αίσθημα της θρησκείας, της οικογένειας, της πατρίδας, και αφού τα απέκοπταν από κάθε προηγούμενο δεσμό με την πατρίδα, τη θρησκεία και την οικογένεια, τα μετέτρεπαν σε σφαγείς των γονέων τους και σε άσπονδους εχθρούς του Χριστιανισμού και της Ελλάδας. Ο νέος αυτός στρατός των Τούρκων (οι Γενίτσαροι) συγκροτήθηκε από δεκαπεντάχρονα εξισλαμισμένα χριστιανόπαιδα. Ασκούνταν στη στέρηση, τη σκληραγωγία και προπάντων σε αυστηρότατη πειθαρχία. Έμεναν πάντα στο στρατώνα, δεν παντρεύονταν και είχαν ως ιδανικά να φάνε, να πιούνε και να απολαύσουν το παν και επιπλέον να κρατήσουν πάντα ψηλά την ερυθρά ημισέληνο σημαία.
Οι πλούσιοι εξαγόραζαν την ελευθερία του παιδιού τους με 60 ή 70 χρυσά νομίσματα. Πολλές οικογένειες για να εξαγοράσουν τα παιδιά τους από το παιδωμάζωμα πωλούσαν ολόκληρη την περιουσία τους. Από τα διαλεγμένα παιδιά, όσα περίσσευαν τα πουλούσαν ως δούλους.
Ο χρονογράφος Τούρκος Εβλιά Τζελεμπή αναφέρει ότι σε κάθε επταετία ο αρχηγός των γενιτσάρων συνοδευόμενος από 500 ή 600 γενιτσάρους στρατολογούσε βιαίως από τα Βαλκάνια, Ελλάδα, Βουλγαρία και Σερβία, 7.000 με 8.000 χριστιανόπαιδα.
Πρώτη φορά το Μάρτιο του 1622, την εποχή του σουλτάνου Μουσταφά, ήρθε ο Μπαϊράμ πασάς για παιδομάζωμα στις Σέρρες και πήρε 6 παιδιά, ενώ στις 23 Δεκεμβρίου του 1637 ήρθε ο σκλάβος Ντερβίς αγάς και πήρε από τις Σέρρες 5 παιδιά. Από το νόμο προβλεπόταν να πάρει συγχρόνως από τους κατοίκους των Σερρών τόσα άσπρα νομίσματα, όσα χρειάζονταν για το ξύρισμα, για τον κόκκινο σκούφο και για το κόκκινο (έμπα) ένδυμα των στρατολογημένων, αλλά αυτός φαίνεται, παραβαίνοντας το νόμο, πήρε και για λογαριασμό του 220 άσπρα τουρκικά νομίσματα. Όταν το έμαθε ο σουλτάνος Μουράτ τον αποκεφάλισε για την παρανομία του.
Πολλοί Έλληνες, για να αποφύγουν το παιδομάζωμα, αρραβώνιαζαν τα παιδιά τους με εκκλησιαστική τελετή από την ηλικία των 8, 9 και 10 χρονών.

Όταν το 1821 ξέσπασε η επανάσταση, στις 25 Μαρτίου, ο Εμμανουήλ Παπ(π)άς από το Άγιο Όρος και ο Νικόλαος Κασομούλης, κάλεσαν τους Σερραίους να ξεσηκωθούν. Στην πόλη των Σερρών ο Νικ. Κασομούλης με τους αγωνιστές του οχυρώθηκαν στο Μοναστήρι της Παναγίας της Λιόκαλης στη συνοικία Κατακονόζι. Το κίνημα όμως προδόθηκε.
Ο Κασομούλης αναγκάστηκε με τους άντρες του να αποχωρήσει. Οι Σέρρες πρωτοστάτησαν στην Επανάσταση του 1821. Μυήθηκαν στη Φιλική Εταιρεία από τον Γιάννη Φαρμάκη ο Εμμανουήλ Παπάς, ο μητροπολίτης Χρύσανθος και πολλοί έμποροι, λόγιοι και προύχοντες από το 1818 και έπειτα. Με την πρωτοβουλία του μητροπολίτη Χρυσάνθου και του Εμμανουήλ Παπά οι Σέρρες έγιναν το φλογερότερο κέντρο της Ελληνικής Επανάστασης του 1821 στη Μακεδονία. Αγωνίζονταν όλοι να προετοιμάσουν την επανάσταση στις Σέρρες. Ιδιώτευαν στις Σέρρες περίπου 1.500 παλαιοί εμπειροπόλεμοι αρματολοί και κλέφτες από τον Όλυμπο. Με αυτούς οχύρωσαν τη Μονή του Προδρόμου και το Μετόχι της Παναγίας Ηλιόκαλης. Περίμεναν το σύνθημα της έναρξης της επαναστάσεως. Ο απαγχονισμός όμως του Πατριάρχη Ε΄ και η παρουσία ισχυρής δύναμης τουρκικού στρατού στις Σέρρες συγκρατούσαν τον ενθουσιασμό. Με επικεφαλής τον Γιάννη Κασαμούλη οχύρωσαν το μοναστήρι της Παναγίας Ηλιόκαλης ανατολικά των Σερρών. Ο Εμμανουήλ Παπάς αναγκάστηκε να φύγει στην Κωνσταντινούπολη για να αποφύγει τη συνωμοσία των Τούρκων που του χρωστούσαν.
Ο μητροπολίτης Σερρών Χρύσανθος, όταν ο Γιουσούφ μπέης φυλάκισε την οικογένειά του, φρόντισε γι’ αυτήν και αργότερα φρόντισε να μετατραπεί η θανατική ποινή που της είχε επιβληθεί σε ισόβια.
Στις 7 Μαΐου 1821 ελληνικά καράβια, μάλλον από τα Ψαρά και πιθανά μετά από εντολή του επιτελείου του Εμμ. Παπά (έχοντας πληροφορίες για την ποσότητα μπαρούτι που μεταφέρθηκε και αποθηκεύτηκε στο τελωνείο Τσάγιεζι, που προορίζονταν για τα Σέρρας και για την εξέγερση των Σερραίων) επιτίθενται στο λιμάνι της Αμφίπολης με κύριο στόχο την αρπαγή του (ίσως να πήραν και άλλο υλικό που υπήρχε στο Τελωνείο, όπως π.χ. τρόφιμα). Οι Τούρκοι των γύρω χωριών όμως ήταν έτοιμοι και κατέβαιναν αρματωμένοι στην παραλία για να προκαταλάβουν θέσεις. Η σφαγή των Σερραίων θα γινόταν προς εκδίκηση του αρχηγού της επανάστασης της Χαλκιδικής, Σερραίου Εμμανουήλ Παπά.
Έπρεπε πρώτα να αφοπλίσουν τους Έλληνες που είχαν όπλα για να τους σφάξουν μετά χωρίς αντίσταση. Η ημερομηνία της σφαγής καθορίστηκε και ο Μεχμέτ μπέης ειδοποίησε έγκαιρα το φίλο του Παπαϊωάννη Σακελλάριο για να πάει στο σπίτι τους να σωθεί. Ο Παπαϊωάννης ενημέρωσε το μητροπολίτη Σερρών αμέσως. Η μητρόπολη ειδοποίησε τους Έλληνες να κλειστούν στα σπίτια τους. Ο μητροπολίτης έτρεξε έφιππος στο διοικητήριο διαμαρτυρόμενος θαρραλέα στον καϊμακάμη για το σχέδιο σφαγής των Ελλήνων από τους φανατικούς Τούρκους.
Η δυναμική ολοκληρωμένη προσωπικότητά του ασκούσε μεγάλη επιρροή στις αρχές των Τούρκων. Ενήργησε κεραυνοβόλως για να σταματήσουν τη σφαγή. Έφιππο τμήμα χωροφυλακής με επικεφαλής τον καϊμακάμη και το μητροπολίτη Χρύσανθο πήγαν στην αγορά και με απειλές εκτελέσεως επί τόπου των απειθάρχων διέλυσαν τις ομάδες. Η τολμηρή επέμβασή του έσωσε τον πληθυσμό της πόλης των Σερρών από τη βέβαιη σφαγή. Σφαγιάσθηκαν μόνο τέσσερα άτομα, δύο κοπέλες και δυο άνδρες

Ολοκληρώθηκε η σιδηροδρομική σύνδεση της Θεσσαλονίκης με την Κωνσταντινούπολη συμπεριλαμβάνοντας την πόλη των Σερρών στη χάραξή της.
Τον Απρίλιο του 1869 ο σουλτάνος παραχώρησε σε έναν όμιλο αυστριακών συμφερόντων άδεια για την κατασκευή 1.500 μιλίων βαλκανικών γραμμών από τα αυστριακά σύνορα ως το Νις, τη Σόφια, την Αδριανούπολη και την Κωνσταντινούπολη. Η γραμμή αυτή, επένδυση των Αυστριακών Χιρς, ολοκληρώθηκε μεταξύ 1872 και 1888.
Στη δεκαετία 187-1881 ενώθηκε σιδηροδρομικά η Θεσσαλονίκη με τοΒελιγράδι, Γραμμή κόστους 50.000.000 χρυσών φράγκων.
Ο βαρόνος Χιρς ανάθεσε στην ιταλική Bariola την ολοκλήρωση του έργου. Πολλές ήταν οι αντισημιτικές κραυγές στο γερμανόφωνο κόσμο ενάντια στησύνδεση της Θεσσαλονίκης ειδικά. Το έργο όμως έγινε ξεπερνώντας ακόμα και την καταστροφή που προκάλεσαν οι πλημμύρες του Γαλλικού ποταμού.
Τo 1892 κατασκευάζεται, με Γερμανικά κεφάλαια, η γραμμή Θεσσαλονίκης – Μοναστηρίου με την επωνυμία Salonique – Monastir (S.M) υπό την διοίκηση της Εταιρίας Ανατολικών Σιδηροδρόμων (C. O.). Σήμερα η γραμμή αυτή στο Ελληνικό έδαφος ονομάζεται γραμμή Θεσσαλονίκης – Φλώρινας (Θ-Φ). Το 1893 έως το 1896 κατασκευάζεται η ενωτική γραμμή Θεσσαλονίκης Κωνσταντινούπολης από την εταιρία JONCTION SALONIQUE CONSTANINOPLE (JSC). Η σύμβαση, που είχε υπογραφεί την άνοιξη του1892, παραχωρούσε στον Γάλλο τραπεζίτη Baudouy τη πιο μεγάλη χιλιομετρική επιδότησητης εποχής: 15.500 φράγκα το χρόνο για εκμετάλλευση 99 χρόνων.
Αργότερα έγιναν μικρότερες σημπληρωματικές στρώσεις για να ολοκληρωθεί στην σημερινή μορφή της γραμμής Θεσσαλονίκης – Αλεξανδρούπολης (Θ-Α) και Αλεξανδρούπολης – Ορμενίου (Α-Ο). Από τότε οι γραμμές αυτές απετέλεσαν το κύριο και σχεδόν αποκλειστικό δίκτυο των σιδηροδρόμων Μακεδονίας – Θράκης με μικρές τροποποιήσεις, ως προς την αρχική χάραξη και με μικρές επεκτάσεις κυρίων γραμμών

Ο Μακεδονομάχος Γκογκολάκης Μητρούσης, αφού έχει οχυρωθεί στο καμπαναριό του ναού της Ευαγγελίστριας στη συνοικία Κάτω Καμενίκια, πέφτει μαχώμενος ηρωικά, μετά από ολοήμερη μάχη που έδωσε με 4 συντρόφους του, εναντίον της Οθωμανικής φρουράς της πόλης των Σερρών και 500 ατάκτων. Ο Δημήτριος Γκογκολάκης γεννήθηκε στα τέλη του 19ου αιώνα στο Χομονδό (Μητρούσι) Σερρών. Ενεργοποιήθηκε από νωρίς (κατά το 1903) στην ένοπλη πάλη κατά των Βουλγαρικών σωμάτων. Εξόντωσε αρκετούς πράκτορες του Βουλγαρικού κομιτάτου στα γύρω από το Χομονδό (Μητρούσι) χωριά, μεταξύ των οποίων τους πράκτορες του Βουλγαρικού κομιτάτου στο χωριό Χριστός, Χρήστο Συλιάνωφ και Μήτο Μηλούσεφ.
Συνεργάστηκε από το 1904 με τον οπλαρχηγό Γεώργιο Γιαγκλή από την Ιερισσό. Η Βουλγαρική οργάνωση προσπάθησε να τον προσεταιριστεί αλλά αυτός αρνήθηκε. Έτσι, η ΕΜΕΟ διέταξε τη δολοφονία του, καθώς αποτελούσε εμπόδιο για τη Βουλγαρική δράση στην περιοχή. Την 1 Σεπτεμβρίου του 1906, ο κομιτατζής Τάσκα εισέβαλε με την ομάδα του στο Χομονδό (Μητρούσι) με σκοπό να τον εξοντώσει. Ο Καπετάν Μητρούσης διέφυγε, αλλά ο Τάσκα δολοφόνησε τη γυναίκα του και το μοναδικό παιδί τους.
Μόλις πληροφορήθηκε ο Καπετάν Μητρούσης το τέλος της οικογένειάς του, επιτέθηκε με το σώμα του, στο Καρατζάκιοϊ (Μονοκκλησιά), όπου είχε πληροφορίες ότι κρυβόταν η τσέτα του Τάσκα. Εκεί σκότωσαν 30 κομιτατζήδες και διέφυγαν υπό το φόβο του καταφθάνοντος αποσπάσματος του Οθωμανικού στρατού. Το γεγονός αυτό προκάλεσε γενική αναταραχή σε όλη την περιφέρεια Σερρών και το Ελληνικό Προξενείο Σερρών βρέθηκε σε δύσκολη θέση. Έτσι ο Καπετάν Μητρούσης φυγαδεύτηκε στην Αθήνα στις αρχές του 1907.
Εκεί γνωρίστηκε μεταξύ άλλων και με το διάδοχο Κωνσταντίνο στο σκοπευτήριο της Καλλιθέας, όπου εξασκούνταν. Μετά από δύο μήνες παραμονής στην Αθήνα, στις αρχές της άνοιξης του 1907 επέστρεψε στον κάμπο των Σερρών συγκροτώντας μικρό ένοπλο σώμα. Τον Ιούλιο του 1907 καταδίωξε το Βούλγαρο κομιτατζή Ντίνα Αραμπατζή, αλλά δεν κατάφερε να τον συλλάβει ή να τον εξοντώσει.
Στις 13 Ιουλίου του ίδιου έτους πληροφορήθηκε ότι ο κομιτατζής Τάσκα κρύβονταν στη συνοικία Καμενίκια των Σερρών. Εγκαταστάθηκε με τέσσερις συντρόφους του στο σπίτι του ιερέα της Ευαγγελίστριας, δίπλα στην εκκλησία. Οι τέσσερεις σύντροφοί του ήταν οι Ιωάννης Ούρδας και ο ανηψιός του Μιχαήλ Ουζούνης (Αθανασίου), επίσης από το Χομονδό (Μητρούσι) και οι λοχίας Θεόδωρος Τουρλεντές (από τη Μεγαλόπολη) και Νικόλαος Παναγιώτου (από το Αγρίνιο). Έγιναν αντιληπτοί όμως από τον εξαρχικό Δίγκο, ο οποίος ενημέρωσε την Οθωμανική χωροφυλακή. Σε λίγο το μέρος κατακλύστηκε από όλη την Οθωμανική στρατιωτική δύναμη της φρουράς Σερρών, καθώς και από 500 ατάκτους.
Ο Καπετάν Μητρούσης προσποιήθηκε ότι θα παραδοθεί με αποτέλεσμα να σκοτώσει τον Αστυνομικό Διευθυντή, ο οποίος προσπάθησε να εισέλθει για να τον παραλάβει. Ακολούθησε σφοδρή μάχη μεταξύ των 5 αντρών και της Τουρκικής δύναμης. Οι Τούρκοι έβαλαν φωτιά στα γύρω σπίτια αναγκάζοντας την ομάδα του Μητρούση να διαφύγει στην εκκλησία. Κατά την έξοδό τους συνελήφθησαν οι Νίκος Παναγιώτου και Ιωάννης Ούρδας (αργότερα εκτελέστηκαν). Ο Μητρούσης με το Μιχάλη Ουζούνη και το Θεόδωρο Τουρλεντέ κλείστηκαν στο καμπαναριό της εκκλησίας.
Μετά από πεντάωρη μάχη και πολλά θύματα από την Οθωμανική πλευρά, σκοτώθηκε ο Θεόδωρος Τουρλεντές. Ο Καπετάν Μητρούσης με το Μιχάλη Ουζούνη συνέχισαν τη μάχη, ώσπου τελείωσαν οι σφαίρες.
Την τελευταία σφαίρα ο Δημήτριος Γκογκολάκης την χρησιμοποίησε για να σκοτώσει τον ανηψιό του Μιχαήλ Ουζούνη και στη συνέχεια ο ίδιος αυτοκτόνησε με μαχαίρι, προκειμένου να μην συλληφθεί

Οι βουλγαρικές αρχές όταν πληροφορήθηκαν την ήττα του στρατού των στον Λαχανά και το Κιλκίς έλαβαν όλα τα μέτρα στην πόλη των Σερρών για να απομονώσουν τους κατοίκους αυτής ώστε να μην εξεγερθούν. Στις 20 Ιουνίου 1913 το μεσημέρι ο αστυνομικός Ποπώφ με πέντε στρατιώτες εφ’ όπλου λόγχη πήγε στο μητροπολιτικό οίκημα και ζήτησε να συλλάβει το μητροπολίτη και τους δύο βοηθούς του. Ο μητροπολίτης Απόστολος ήταν ασθενής. Έγραψε στον στρατηγό Ιβάνωφ και στο διοικητή της πόλεως Σερρών Βούλκωφ επιστολές. Διαμαρτυρόταν έντονα. Θέλησαν τότε να συλλάβουν μόνο τους δύο βοηθούς του, αλλά επειδή αντέδρασε σθεναρά ο μητροπολίτης τοποθέτησαν φρουρά και τους φυλάκισαν όλους μέσα στη μητρόπολη. Προσπάθησαν να εκβιάσουν το μητροπολίτη να προτέψει τους κατοίκους της πόλεως και της περιοχής Σερρών να μην εκδηλωθούν εχθρικά εναντίον των Βουλγάρων που υποχωρούσαν.
Στις 24 Ιουνίου ακούστηκαν πυροβολισμοί από τα υψώματα της πόλεως. Πολλοί κατέφυγαν στη μητρόπολη. Οι επιτροπές άμυνας και πολεμικού υλικού τους προμήθευσαν όπλα και πολεμοφόδια από τις αποθήκες των Βουλγάρων. Ο εχθρός έφευγε σαν μια συγκεχυμένη μάζα ανθρώπων και ζώων. Είχε πάρει όμως διαταγή από την κυβέρνηση της Βουλγαρίας, που έγραφε για την πόλη των Σερρών: «Εάν οι Σέρρες φαίνονταν ότι θα χάνονταν για τους Βουλγάρους έπρεπε να την καταστρέψουν». Για την εκτέλεση αυτής της διαταγής η στρατιωτική και η πολιτική διοίκηση των Βουλγάρων, που βρίσκονταν στις Σέρρες, εγκαταστάθηκαν από τις 23 Ιουνίου μαζί με τη στρατιωτική φρουρά στα βόρεια υψώματα της πόλεως. Παρακολουθούσαν την κάθε κίνηση και σε περίπτωση που θα χάνονταν γι’ αυτούς οι Σέρρες θα την έκαιγαν.
Στις 24 και 25 Ιουνίου κατά χιλιάδες ανταλλάσσονταν οι πυροβολισμοί. Η πολιτοφυλακή της πόλης απετελείτο από Έλληνες και Οθωμανούς. Είχαν επικεφαλής τον Τούρκο συνταγματάρχη Αγκιάχ μπέη. Αυτός ήταν αιχμάλωτος στην Αθήνα, αλλά κατ’ εντολή της ελληνικής κυβερνήσεως στάλθηκε στην οικογένειά του στις Σέρρες για να μεσολαβήσει ώστε να συνεργασθούν οι Τούρκοι και οι Έλληνες των Σερρών κατά των Βουλγάρων. Η πολιτοφυλακή των Σερρών ενισχύθηκε από λίγους στρατιώτες της ελληνικής εμπροσθοφυλακής και εμπόδιζε την είσοδο των βουλγαροκομιτατζήδων να λεηλατήσουν την πόλη. Ο εχθρός κατέστρεψε τις γέφυρες του Στρυμόνα, ο δε ελληνικός στρατός δεν έλαβε διαταγή του Γενικού Επιτελείου προ της 27ης Ιουνίου να προχωρήσει προς τις Σέρρες.
Ο μητροπολίτης των Σερρών Απόστολος έστειλε στις 25 Ιουνίου δύο επιστολές στον αρχηγό των προσκόπων δυτικά του Στρυμόνα. Τον παρακαλούσε να σπεύσουν το γρηγορότερο για να σώσουν την πόλη. Την επομένη έστειλε ειδική επιτροπή των Σερρών με επείγουσα επιστολή προς το διοικητή του ελληνικού στρατού πέραν του Στρυμόνα και του περιέγραφε την τρομερή κατάσταση της πόλεως που κινδύνευε να καταστραφεί. Οι δυνάμενοι να φέρουν όπλα κλήθηκαν στην ενορία τους και κατετάγησαν στην πολιτοφυλακή της πόλεως. Μόνοι τους διάλεξαν τον αρχηγό της ομάδας των, με την οποία αντιμετώπισαν την επίθεση του Βουλγάρων από τα υψώματα από τις 24 μέχρι τις 28 Ιουνίου.
Μερικοί Σερραίοι κατέφυγαν στα προξενεία Αυστροουγγαρίας και Ιταλίας και παρέμεναν εκεί νυχθημερόν για λόγους ασφαλείας. Από τα γύρω χωριά συνέρεαν πολλοί στην πόλη των Σερρών και εξοπλίζονταν από τις εγκαταλελειμμένες αποθήκες των Βουλγάρων. Στις 27 Ιουνίου στάλθηκε νέα επιτροπή στην Κουμάριανη και παρακάλεσε το διοικητή του ελληνικού στρατού να επισπεύσει την άφιξη στις Σέρρες. Αδυνατούσε όμως να προχωρήσει χωρίς διαταγή του Επιτελείου.
Αναγκάστηκαν και τηλεφώνησαν προσωπικά στον βασιλιά Κωνσταντίνο. Ο βασιλιάς διέταξε να προελάσει η VII Μεραρχία από το Στρυμονικό και το τμήμα στρατιάς που ήταν στην Κουμάριανη. Η γέφυρα του Στρυμόνα ήταν χαλασμένη και γι’ αυτό καμιά βοήθεια δεν ήρθε μέχρι την Πέμπτη το βράδυ της 27ης Ιουνίου. Ο μόνος στρατός που έφθασε στις Σέρρες από τις 24 Ιουνίου ήταν δύο διμοιρίες πεζικού από το τάγμα του Μαζαράκη και μια μηχανικού για να ανατινάξουν τη γέφυρα της σιδηροδρομικής γραμμής Σερρών−Θεσσαλονίκης έξω από τις Σέρρες, καθώς και μια άλλη διμοιρία από τον Αχινό. Όλοι αυτοί προσετέθησαν στην πολιτοφυλακή της πόλεως και από κοινού εμπόδιζαν τον εχθρό να πραγματοποιήσει το καταστρεπτικό του σχέδιο.
Την αυγή της 28ης Ιουνίου άρχισε νέα επίθεση του εχθρού εναντίον της πολιτοφυλακής της πόλεως. Η άμυνα κρατούσε γενναία, αλλά το πυροβολικό του εχθρού, που έριχνε μέσα στην πόλη, σκόρπισε τον πανικό στους κατοίκους.
Την 29η Ιουνίου το πρωί έφθασε η VII Μεραρχία του ελληνικού στρατού με μέραρχο τον συνταγματάρχη Σωτήλη. Μαζί με τον ελληνικό στρατό επέστρεψαν και οι Σερραίοι που είχαν φύγει. Η υποδοχή του στρατού έγινε στο ανατολικό μέρος της πόλεως, στο Ναό του Αγίου Γεωργίου. Εκεί βγήκε ο μητροπολίτης με την ακολουθία του, καθώς και όσοι έμειναν στην πόλη, για να πουν με όλη την καρδιά τους το «καλώς ορίσατε» στους νικητές

Μάιος του 1916. Η κυβέρνηση του Στέφανου Σκουλούδη δίνει την εντολή στις 15/28 Μαΐου οι Ελληνικές ένοπλες δυνάμεις να παραδώσουν αμαχητί το οχυρό Ρούπελ στους Γερμανοβουλγάρους. Οι Σερραίοι, πανικοβάλλονται και, στην είδηση πως έρχονται οι Βούλγαροι, εγκαταλείπουν μαζικά την πόλη, μαζί με την VI Μεραρχία Σερρών, τον Αύγουστο του 1916.
Κυριακή 28 Αυγούστου του 1916. Με την είσοδό τους στην πόλη, τα Βουλγαρικά στρατεύματα καταλαμβάνουν το Κυβερνείο και καταστρέφουν όλα τα αρχεία της Νομαρχίας, της Επιτροπής Προσφύγων του 1913, της Aγορανομίας και της Κτηνιατρικής Υπηρεσίας. Τα γραφεία του Πρωτοδικείου Σερρών, το γραφείο του Βασιλικού Επιτρόπου και η αίθουσα των Δικαστηρίων καταστράφηκαν εντελώς. Παράλληλα, οι Βούλγαροι συλλαμβάνουν, φυλακίζουν και τελικά εξορίζουν όσους Έλληνες είχαν ενεργό δράση στους Βαλκανικούς Πολέμους, όπως τους: Στέφανο Αναστασίου, Γεώργιο Μασιάλα, Ιωάννη Γιαρίκα, Δημήτριο Ολυμπίου, Γεώργιο Σίμο κ.α.
Από την επόμενη της εγκατάστασης της Βουλγαρικής Διοίκησης στο Κυβερνείο, ο Βούλγαρος Διοικητής απαιτεί από τη Δημαρχία Σερρών να παραχωρήσει στις δυνάμεις κατοχής εκατοντάδες εργάτες, για τα οχυρωματικά έργα στα υψώματα του Τιμίου Προδρόμου.

Η απελευθέρωση της πόλεως των Σερρών, η δεύτερη που θα γίνει από τον Ελληνικό Στρατό μέσα σε πέντε χρόνια, εντάσσεται στην τελευταία επιθετική προσπάθεια της Συμμαχικής Στρατιάς της Θεσσαλονίκης, που περιλάμβανε -πέρα από τα ελληνικά τμήματα της Στρατιάς Εθνικής Αμύνης- μονάδες του Γαλλικού, Βρετανικού, Σερβικού και εσχάτως και Ιταλικού Στρατού, που είχαν συγκεντρωθεί και οργανωθεί στη Βόρειο Ελλάδα.
Στις 14 Σεπτεμβρίου, η Συμμαχική διοίκηση εκκίνησε την μεγάλη επιθετική επιχείρηση στον Αξιό (Vardar Offensive) καθώς 566 πυροβόλα άνοιγαν πυρ κατά των 1ης και 2ης Βουλγαρικών Μεραρχιών στην περιοχή της κορυφογραμμής του Ντόμπρο Πόλε με δύο γαλλικές και μια σερβική Μεραρχίες με διαλυτικά αποτελέσματα στις βουλγαρικές γραμμές. Καθώς το ρήγμα είχε δημιουργηθεί η συμμαχική διοίκηση έσπευσε να το εκμεταλλευτεί εμπλέκοντας τις ελληνικές Μεραρχίες Αρχιπελάγους, ΙΙΙ και ΙV, οι οποίες αφού ξεχύθηκαν στο άνοιγμα, αντιμετώπισαν θύλακες αντίστασης προ του χωριού Ζμπόρσκο και επικεντρώθηκαν στη Σούσνιτσα την οποία κατέλαβαν και από το βράδυ της 15ης ξεκίνησαν να κυκλώνουν τους βουλγαρικούς θυλάκους αντίστασης. Μέτρια αποτελέσματα είχαν οι Γάλλοι και Σέρβοι που με μεγάλο κόπο και απώλειες έφτασαν προ των στόχων τους κοντά στις κορυφογραμμές του Σοκόλ αλλά απέτυχαν να το καταλάβουν. Οι Βούλγαροι έχασαν τους μισούς από τους 12.000 άνδρες που υπεράσπιζαν την γραμμή και το 1/3 του πυροβολικού τους αλλά αρνήθηκαν να εγκαταλείψουν τις θέσεις τους.
Η ελληνική Ι Μεραρχία διατάσσεται να κινηθεί προς κατάληψη των Σερρών. Την αποστολή αναλαμβάνει απόσπασμα Ευζώνων του Ι/38 ΣΕ (38ο Σύνταγμα Ευζώνων της Ι Μεραρχίας Πεζικού).
Στις 21 Σεπτεμβρίου τα Σέρρας ανακαταλαμβάνονται από τον ελληνικό στρατό. Την ίδια μέρα θα μπουν στην πόλη και οι στρατηγοί Δαγκλής και Παρασκευόπουλος.

Στις 30 Ιανουαρίου υπογράφεται η σύμβαση με την Τουρκία, περί ανταλλαγής πληθυσμών.
Η πόλη και η περιφέρεια των Σερρών είναι γεμάτες από Έλληνες πρόσφυγες.
Η Σύμβαση της Λοζάνης της 30ής Ιανουαρίου 1923 διέφερε σημαντικά από τις προηγούμενες, καθώς ήταν η πρώτη στην ιστορία της ανθρωπότητας που κατέληγε στη συμβατική καθιέρωση της υποχρεωτικής ανταλλαγής του πληθυσμού δύο διαφορετικών επικρατειών έχοντας τόσο υποχρεωτικό όσο και μαζικό χαρακτήρα. Στην περίπτωση της Ελλάδας η μόνιμη εγκατάσταση των προσφύγων δημιούργησε ανακατατάξεις και ανταγωνισμούς αναφορικά με τις θέσεις εργασίας, τα κομμάτια γης και την επιχειρηματική και γεωργική δραστηριότητα. Αυτή η αναπάντεχη εμφάνιση των πολιτισμικά διαφορετικών προσφύγων σε όλους τους τομείς της ζωής δημιούργησε προστριβές στις σχέσεις γηγενών και προσφύγων.
Οι γηγενείς των πόλεων δεν έβλεπαν καθόλου θετικά τους πρόσφυγες και τους θεωρούσαν μάλλον απειλητικούς απέναντι στα οικογενειακά και οικονομικά τους συμφέροντα. Οι γηγενείς της υπαίθρου ήταν καχύποπτοι απέναντι στους πρόσφυγες και δεν επικροτούσαν την παροχή γης, ζώων, κατοικιών, εργαλείων σε αυτούς. Επέκριναν τις συνεχείς διευκολύνσεις και τα χαμηλότοκα δάνεια που τους παρείχε το κράτος.
Οι πρόσφυγες από την πλευρά τους καλούνταν να προσαρμοστούν σε νέα μέρη μακριά από τις πατρογονικές εστίες τους και συνάμα να επιβιώσουν σε μια κοινωνία γλωσσικά και πολιτισμικά ξένη και συχνά εχθρική. Στα μεγάλα αστικά κέντρα όπου απορροφήθηκε το μεγάλο ποσοστό των προσφύγων προϋπήρχαν τα προβλήματα στέγασης τα οποία έμελλε να διογκωθούν με την άφιξη των προσφύγων.
Οι κατοικίες ήταν «ανήλιες, στενόχωρες, ανθυγιεινές και άθλιες τρώγλες». Η παρουσία ενός μεγάλου ετερόκλητου συνόλου από γηγενείς και πρόσφυγες αναμόρφωσε την κοινωνία και την κοινωνία του κράτους ενώ προκάλεσε υποψίες για έκρηξη της εγκληματικότητας.

Τον Ιανουάριο τοθ 1934 εκλέγεται στα Σέρρας ο πρώτος αριστερός δήμαρχος, Διονύσιος Μενύχτας.
Γεννήθηκε το 1904. Ιδιωτικός Υπάλληλος στο επάγγελμα.
Εκλέχτηκε δήμαρχος Σερρών τον Φεβρουάριο του 1934 με την υποστήριξη του ΚΚΕ αλλά μετά από τέσσερις μήνες παύτηκε και εκτοπίστηκε. Εκλέχτηκε βουλευτής Σερρών με το Παλλαϊκό Μέτωπο το 1936.
Εξορίστηκε στον Άη Στράτη. Συμμετείχε στο Εθνικό Συμβούλιο ως βουλευτής του 1936. Επί Κατοχής φυλακίστηκε στο Χαϊδάρι και απέδρασε το 1944. Μετά τον εμφύλιο εξορίστηκε στην Ικαρία.
Στις εκλογές του 1951 ήταν στα πρόσωπα που υποστήριζε το ΚΚΕ για υποψηφίους της ΕΔΑ. Το 1963 υποστήριξε την Ένωση Κέντρου.

Στις 1 Μαρτίου εκρήγνυται το Βενιζελικό επαναστατικό κίνημα. Ένα από τα σημαντικότερα κέντρα του κινήματος είναι η πόλη των Σερρών, στην οποία εισέρχεται μετά από 10 μέρες,ως νικήτής ο τότε Υπουργός των Στρατιωτικών Κονδύλης.
Στις εκλογές της 25ης Σεπ 1932, ο Κονδύλης έλαβε 4% (6 έδρες) και συμμετείχε ως Υπουργός των Στρατιωτικών, στην κυβέρνηση Παναγή Τσαλδάρη, (στην οποία παρείχε ψήφο εμπιστοσύνης ο Βενιζέλος, αφού αναγνώρισε πρώτα την αβασίλευτο δημοκρατία). Την θέση αυτή διατήρησε και στην επόμενη Κυβέρνηση Τσαλδάρη που προέκυψε από τις εκλογές της 5ης Μαρ 1933, μετά την καταστολή του κινήματος του Πλαστήρα, ο οποίος προσπάθησε να αποτρέψει την ανάληψη της εξουσίας από αυτοδύναμη κυβέρνηση των αντιβενιζελικών.
Την 1η Μαρ 1935, ο Βενιζέλος απέτυχε να ανατρέψει την κυβέρνηση με στρατιωτικό κίνημα και αναχώρησε στο εξωτερικό. Στις εκλογές που διενεργήθηκαν την 9η Ιούνιου 1935, τα φιλοβασιλικά κόμματα επικράτησαν άνετα. Το κόμμα του Κονδύλη έλαβε 32 έδρες, ενώ οι Ελευθερόφρονες του Μεταξά 5. Ο Κονδύλης πέρα του Υπουργείου Στρατιωτικών ανέλαβε και Αντιπρόεδρος της Κυβερνήσεως.
Τα κόμματα των φιλελευθέρων απείχαν των εκλογών, μετά την αποχώρηση του Βενιζέλου στο εξωτερικό, ενώ τα σημαντικότερα στελέχη τους κατηγορούνταν για συμμετοχή στο κίνημα της 1ης Μαρτίου 1935

Το Μάρτιο του 1941 η Βουλγαρία προσχώρησε στον Άξονα Γερμανίας – Ιταλίας – Ιαπωνίας με τη δελεαστική υπόσχεση ότι θα της παραχωρούνταν ολόκληρη η Ανατολική Μακεδονία και η Δυτική Θράκη. Στις 2 Μαρτίου 1941 η 12η Γερμανική Στρατιά άρχισε να εισέρχεται στο Βουλγαρικό έδαφος και στις 9 Μαρτίου οι εμπροσθοφυλακές των προκεχωρημένων Μεραρχιών είχαν φθάσει στα ελληνοβουλγαρικά σύνορα. Το σύνολο των γερμανικών δυνάμεων, που διατέθηκαν εναντίον της Ελλάδας, ήταν: 3 Τεθωρακισμένες Μεραρχίες, 2 Ορεινές, 4 Πεδινές και 1 Εφεδρική, 2 ανεξάρτητα ενισχυμένα επίλεκτα Συντάγματα και 3 Στρατηγεία Σωμάτων Στρατού με τις ανάλογες Μονάδες Διοικητικής Μέριμνας. Από πλευράς Αεροπορίας διατέθηκαν 650 αεροσκάφη (βομβαρδιστικά, κάθετης εφόρμησης (Στούκας) – δίωξης, αναγνώρισης κ.λ.π.).
Η Ελλάδα παρέταξε 5 Μεραρχίες, από τις οποίες 2 με «περιμαζεύματα τέως συνοριακών τομέων» (κατά Καθενιώτη), 1 με υπερήλικες και 2 με απειροπολέμους. Συγκεκριμένα, η εμπόλεμη δύναμη των Οχυρών ήταν: 329 Αξιωματικοί και 9.740 Οπλίτες (συνολικά 10.069), ωστόσο, η τοποθετημένη δύναμη στις 6 Απριλίου 1941 ήταν 5.630 άνδρες, δηλαδή το 62% περίπου της εμπόλεμης δύναμης. Επομένως, αν στην αριθμητική υπεροχή των Γερμανών προστεθεί και ο υπερσύγχρονος εξοπλισμός τους, τότε η υπεροχή τους μετατρέπεται σε απόλυτη. Από τις 05:15 της 6ης Απριλίου, ημέρα Κυριακή, χωρίς να τηρηθούν τα συνήθη διπλωματικά έθιμα του τελεσιγράφου και της παροχής προθεσμίας για απάντηση, τα γερμανικά στρατεύματα εισέβαλαν ταυτόχρονα στο ελληνικό έδαφος και στη Νότια Γιουγκοσλαβία. (Επιχείρηση «ΜΑΡΙΤΑ»). Η κύρια προσπάθεια των Γερμανών εκδηλώθηκε προς τα οχυρά της τοποθεσίας Κερκίνης και Αγκίστρου και ειδικότερα εναντίον του οχυρού Ρούπελ, ενώ ανατολικότερα, στο υψίπεδο Νευροκοπίου και στη Δυτική Θράκη, η γερμανική επίθεση ήταν μικρότερης έντασης.
Ο αγώνας που επακολούθησε δεν επέτρεψε στις γερμανικές δυνάμεις να διασπάσουν την οχυρωμένη τοποθεσία. Ωστόσο, η γρήγορη κατάρρευση της γιουγκοσλαβικής αντίστασης, από την πρώτη κιόλας ημέρα, ιδιαίτερα στην περιοχή της κοιλάδας του Αξιού ποταμού και η ανυπαρξία διαθέσιμων δυνάμεων, για την κάλυψη του αριστερού πλευρού της οχυρωμένης τοποθεσίας, έδωσε την ευκαιρία και τη δυνατότητα στη 2η Τεθωρακισμένη Μεραρχία να εισβάλλει στο ελληνικό έδαφος διαμέσου των κοιλάδων του Στρούμνιτσα ποταμού και του Αξιού. Τα περισσότερα οχυρά, που παρέμεναν απόρθητα, παραδόθηκαν στις 10 Απριλίου, μετά την υπογραφή του σχετικού Πρωτοκόλλου (9 Απριλίου 1941). Οι γενναίοι υπερασπιστές των Οχυρών κατόρθωσαν με επιτυχία να αποκρούσουν όλες σχεδόν τις κατά μέτωπο γερμανικές επιθέσεις και να αποχωρήσουν με εθνική αξιοπρέπεια και τιμητικές εκδηλώσεις, όταν οι προϊστάμενοί τους τούς διέταξαν. Αναδείχθηκαν, έτσι, εφάμιλλοι των συναδέλφων τους του Ελληνοϊταλικού μετώπου, προκαλώντας το θαυμασμό των Γερμανών.
Στις 05,15 της 6ης Απριλίου αρχίζει η γιγαντομαχία του Ρούπελ, “ισχυραί γερμανικαί δυνάμει, εφοδιασμένοι με τα πλέον σύγχρονα πολεμικά μέσα με υποστήριξιν αρμάτων, άφθονου βαρέους πυροβολικού και πολυάριθμου αεροπορίας προσέβαλλον από της πρωίας της σήμερον επανειλημμένως τας θέσεις μας ων αμύνονται μόνον ελληνικαί δυνάμεις λίαν περιωρισμέναι”.

Από το 1943 μέχρι τα μέσα του 1944, οι διάσπαρτες σερραϊκές αντιστασιακές δυνάμεις, άρχισαν να παίρνουν τη μορφή συγκροτημένων οργανώσεων. Έτσι δημιουργήθηκαν στο Μενοίκιο όρος και στο Λαϊλιά, οι πρώτες παρατάξεις του ΕΛΑΣ. Άλλες οργανώσεις που συγκροτήθηκαν ήταν στο Παγγαίο με αρχηγό τον πόντιο Τσακιρίδη, στο Φαλακρό με τον Παντελή Παπαδάκη, στο δάσος του Κοτζά-Ορμά, που αποτέλεσε καταφύγιο για τους κατατρεγμένους από τους Βούλγαρους Έλληνες, και στο δάσος της Ελατιάς (Καρά-Ντερέ).
Επιπρόσθετα, σχηματίστηκε αντάρτικη ομάδα στα Όρη της Λεκάνης με αρχηγό τον Αντώνη Φωστερίδη, γνωστό με την κωδική ονομασία Αντών-Τσαούς, στο πλάι του οποίου αγωνίστηκαν πολλοί Σερραίοι. Το 1944, οι στρατιωτικές εξελίξεις στον ευρωπαϊκό χώρο ήταν αρνητικές για τους Γερμανούς και τους συμμάχους τους. Αυτό ανάγκασε τους Γερμανούς στα τέλη Αυγούστου να οργανώσουν την αποχώρησή τους από τη χώρα μας, η οποία ολοκληρώθηκε ως τον Οκτώβριο. Η αποχώρηση ξεκίνησε από την Πελοπόννησο και τα νησιά, ενώ ως τις 14 Οκτωβρίου ο τελευταίος Γερμανός στρατιώτης είχε αποχωρήσει από την Αθήνα. Οι εξελίξεις όμως ήταν ραγδαίες και στη βουλγαροκρατούμενη Μακεδονία. Στις 9 Σεπτεμβρίου του ίδιου έτους την εξουσία στη Βουλγαρία ανέλαβε μια νέα κυβέρνηση (το Πατριωτικό Μέτωπο) που αποτελούνταν από πρόσωπα που είχαν ταχθεί κατά της συμμετοχής της Βουλγαρίας στον πόλεμο.
Έτσι, η Βουλγαρία πέρασε στο στρατόπεδο των συμμάχων, χωρίς όμως να προχωρήσει στην εκκένωση της Ανατολικής Μακεδονίας και της Θράκης από τα στρατεύματά της. Στις Σέρρες παρέμεινε μια μεραρχία του βουλγαρικού στρατού, ένα τάγμα μηχανικού, ένα σύνταγμα πεζικού και μερικά άλλα μικρότερα στρατιωτικά τμήματα σκορπισμένα προς τον Στρυμόνα και το Σιδηρόκαστρο.
Οι διαβουλεύσεις που ξεκίνησαν ανάμεσα σε εκπροσώπους των αντιστασιακών και τους Βουλγάρους, κατέληξαν σε συμφωνία για παράδοση της πόλης, που πραγματοποιήθη κε στις 14 Σεπτεμβρίου. Έτσι στις 14 Σεπτεμβρίου οι αντιστασιακές δυνάμεις του ΕΛΑΣ επέστρεψαν θριαμβευτικά στη πόλη των Σερρών, κρατώντας την ελληνική σημαία.
Η είσοδος των τμημάτων του ΕΛΑΣ, δεν συνοδεύτηκε όμως από την αποχώρηση των βουλγαρικών στρατευμάτων και αρχών από την περιοχή. Αντιθέτως δημιουργήθηκαν επί μέρους αντιστασιακές οργανώσεις που έδιναν την εντύπωση ότι ακόμα ο τόπος εξουσιάζεται από τους Βουλγάρους. Η καθυστέρηση της εκκένωσης των βουλγαρικών στρατευμάτων ήταν αδικαιολόγητη. Τελικά από την πόλη των Σερρών οι Βούλγαροι αποχώρησαν, αφού υπέγραψαν τη Συμφωνία της Βάρκιζας το Φεβρουάριο του 1945.

Στις 5 Οκτωβρίου ορκίζεται πρωθυπουργός ο Σερραίος Κωνσταντίνος Καραμανλής.
Εξελέγη για πρώτη φορά βουλευτής του Λαϊκού Κόμματος στην περιφέρεια Σερρών το 1935.
Συνολικά, στην ευρύτερη διάρκεια της πολιτικής του σταδιοδρομίας, εξελέγη 12 φορές βουλευτής, διαδοχικά, του Λαϊκού Κόμματος, του Ελληνικού Συναγερμού, της Εθνικής Ριζοσπαστικής Ενώσεως (ΕΡΕ) και της Νέας Δημοκρατίας (ΝΔ). Τα δυο τελευταία κόμματα ίδρυσε ο ίδιος, αντίστοιχα, το 1956 και το 1974. Διετέλεσε, μεταξύ 1946 – 1955, υπουργός Εργασίας, Μεταφορών, Κοινωνικής Πρόνοιας, Εθνικής Άμυνας και τέλος, Δημοσίων Έργων.
Ως Πρωθυπουργός, μεταξύ των ετών 1955- 1963, έθεσε τα θεμέλια για την οικονομική ανασυγκρότηση της χώρας. Ανέλαβε, τον Οκτώβριο του 1955, ως διάδοχος του Αλέξανδρου Παπάγου, την Πρωθυπουργία, την οποία και διατήρησε, μετά από τρεις επιτυχείς εκλογικές αναμετρήσεις, ως τον Ιούνιο του 1963, οπότε υπέβαλε την παραίτησή του εξαιτίας διαφωνίας με τον Βασιλέα Παύλο. Έκτοτε, παρέμεινε επί ενδεκαετία στο εξωτερικό διατυπώνοντας, κατά αραιά διαστήματα, τις απόψεις του για την ανάγκη της αποκατάστασης του δημοκρατικού πολιτεύματος πάνω σε νέες βάσεις.
Επέστρεψε στην Ελλάδα, ενώ κατέρρεε η δικτατορία των Συνταγματαρχών, τη νύχτα της 24ης Ιουλίου 1974 και συγκρότησε, υπό την προεδρία του, την Κυβέρνηση Εθνικής Ενότητας, η οποία και αντιμετώπισε δραστικά την ανάγκη της άμεσης επαναλειτουργίας του δημοκρατικού πολιτεύματος και της αντιμετώπισης της εθνικής κρίσης που είχε προκληθεί μετά την τουρκική εισβολή στην Κύπρο.
Επικράτησε σε δυο, διαδοχικές, εκλογικές αναμετρήσεις κατά τα έτη 1974 και 1977, εξασφαλίζοντας την αδιάλειπτη άσκηση της εξουσίας ως την παραίτησή του από την ενεργό πολιτική, το έτος 1980. Την περίοδο 1974 – 198, λογίζεται ότι αποκατέστησε, σε νέες βάσεις, το δημοκρατικό καθεστώς, επέλυσε οριστικά το πολιτειακό πρόβλημα και εξασφάλισε την ένταξη της χώρας στην Ενωμένη Ευρώπη.

Στις 5 Μαρτίου εκλέγεται Πρόεδρος της Δημοκρατίας ο Κωνσταντίνος Καραμανλής.
Ο Κωνσταντίνος Καραμανλής εξελέγη Πρόεδρος της Δημοκρατίας, δυο φορές, στις 5 Μαΐου 1980 και στις 4 Μαΐου 1990.
Ως Πρόεδρος της Δημοκρατίας, κατοχύρωσε την ομαλή λειτουργία του δημοκρατικού πολιτεύματος, συνέβαλε στην ενίσχυση της εθνικής ομοψυχίας και εξύψωσε το κύρος της Ελλάδας στο διεθνή χώρο.
Τιμήθηκε με τα ευρωπαϊκά βραβεία Καρλομάγνου το 1978 και Σουμάν το 1980, το χρυσό μετάλλιο του Ευρωπαϊκού Κοινοβουλίου το 1983 και το ανώτατο μετάλλιο των Πανεπιστημίων των Παρισίων το 1983 για την πίστη του στην ιδέα της Ενωμένης Ευρώπης και τον αγώνα του για την ένταξη της Ελλάδος σε αυτή.
Τιμήθηκε επίσης με το χρυσό μετάλλιο του Ιδρύματος Ωνάση, το 1983, για τη συμβολή του στην αποκατάσταση της δημοκρατίας, την επίτευξη της ένταξης της Ελλάδας στην Ευρωπαϊκή Οικονομική Κοινότητα, το όραμά του για την αναγέννηση της ολυμπιακής ιδέας και τις προσπάθειές του για τη σταθεροποίηση της ειρήνης στα Βαλκάνια

Στις 1 Ιανουαρίου Ξεκινάει η εφαρμογή του Καποδίστρια.
Είναι η συνηθισμένη ονομασία του νόμου 2539/97 του ελληνικού κράτους. Πήρε το όνομά του από τον Ιωάννη Καποδίστρια, πρώτο κυβερνήτη της Ελλάδος μετά την απελευθέρωσή της από την Οθωμανική Αυτοκρατορία.
Σύμφωνα με τον νόμο έγινε συνένωση των κοινοτήτων σε μεγαλύτερους δήμους με σκοπό τη βελτιστοποίηση της δημόσιας διοίκησης στο επίπεδο της τοπικής αυτοδιοίκησης. Η διοικητική διαίρεση που προέκυψε με το νόμο αυτό ίσχυσε μέχρι το τέλος του 2010, οπότε και αντικαταστάθηκε από τη νέα διοικητική διαίρεση που προβλέπει το σχέδιο «Καλλικράτης».
Το 2006 με τροπολογία που ψηφίστηκε στη Βουλή αναγνωρίστηκαν επίσημα ως ξεχωριστές κοινότητες τα Ζωνιανά Ρεθύμνου, το Βραχάσι Λασιθίου και η Τσαριτσάνη Λάρισας. Ο Νόμος «Καποδίστρια» εισήγαγε το νέο όρο των «δημοτικών διαμερισμάτων» (οι πρώην κοινότητες).
Λόγω της κατάργησης των κοινοτήτων και την μετατροπή τους σε δημοτικά διαμερίσματα εντός των δήμων έτυχε σημαντικής αντίδρασης σε ορισμένες περιοχές.

Στις 1 Ιανουαρίου Ξεκινάει η εφαρμογή του Καλλικράτη. Ονομάζεται ο ελληνικός νόμος 3852/2010, με τον οποίο μεταρρυθμίστηκε η διοικητική διαίρεση της Ελλάδας το 2011 και επανακαθορίστηκαν τα όρια των αυτοδιοικητικών μονάδων (ΟΤΑ), ο τρόπος εκλογής των οργάνων και οι αρμοδιότητές τους.
Ενίοτε απαντάται και ως Σχέδιο Καλλικράτης, από την ονομασία που είχε πριν εισαχθεί προς συζήτηση στη Βουλή των Ελλήνων.
Το πρόγραμμα ψηφίστηκε από την Ελληνική Βουλή τον Μάιο του 2010. Μέρος των διατάξεών του ενεργοποιήθηκε άμεσα με τη δημοσίευσή του στην Εφημερίδα της Κυβερνήσεως στις 7 Ιουνίου 2010 (ΦΕΚ 87/τ.Α’/2010), ώστε να διεξαχθούν βάσει αυτών οι αυτοδιοικητικές εκλογές του ιδίου έτους.
Στην πλήρη μορφή του τέθηκε σε ισχύ την 1η Ιανουαρίου του 2011. Βασικές πτυχές του προγράμματος είναι η μείωση του αριθμού των δήμων και των νομικών τους προσώπων κατά περίπου 2/3, η αντικατάσταση των 57 νομαρχιών ως δευτεροβάθμιων ΟΤΑ από τις 13 περιφέρειες, η σύσταση των αποκεντρωμένων διοικήσεων, οι αλλαγές στον τρόπο χρηματοδότησης των ΟΤΑ, η αύξηση της θητείας των αυτοδιοικητικών οργάνων από 4 σε 5 έτη και η ανακατανομή των αρμοδιοτήτων κάθε βαθμού.
Σύμφωνα με το Γιάννη Ραγκούση που εισηγήθηκε το πρόγραμμα ως υπουργός Εσωτερικών, κριτήριο ήταν να μην υπάρχει δήμος με πληθυσμό κάτω των 25.000 κατοίκων στα πολεοδομικά συγκροτήματα Αθήνας και Θεσσαλονίκης ή 10.000 για την υπόλοιπη χώρα – εξαιρέσεις έγιναν μόνο για τις ορεινές περιοχές, όπου το πληθυσμιακό κατώτατο όριο τέθηκε στις 2.000 και στα νησιά, όπου προκρίθηκε η λογική «ένας δήμος ανά νησί» (πλην των δύο μεγάλων, Κρήτης και Εύβοιας).

Η Μονή του Τιμίου Προδρόμου κτίσθηκε το 1270 μ.Χ. και παρά τις αλλεπάλληλες καταστροφές αποτελεί σήμερα εκπληκτικής ομορφιάς μνημείο και Μουσείο Βυζαντινής Τέχνης. Πρώτος κτήτωρ της Μονής ήταν ο Ιωαννίκιος ο οποίος διετέλεσε και επίσκοπος Εζεβών.
Η ουσιαστική επέκταση του Ναού έγινε το 1300 περίπου από τον ανηψιό του Ιωαννίκιου, Ιωακείμ, επίσκοπο Ζιχνών, ο οποίος έκτισε τον Καθολικό Ναό που διατηρείται έως σήμερα, καθώς και την Τράπεζα για το γεύμα των μοναχών και ψηλά τείχη καλύπτοντας υτην έκταση όλης της Μονής.
Την Εφορία της Μονής ανέλαβε το 1332 μ.Χ. ο αρχιστράτηγος Δομέστιχος και μετέπειτα Αυτοκράτορας Ιωάννης Καντακουζηνός.
Την περίοδο εκείνη η Μονή αναδείχθηκε με αυτοκρατορικό διάταγμα Σαυροπηγιακή και πατριαρχική. Το 1345 η Μονή υπέστη μεγάλες καταστροφές από την επιδρομή των Σέρβων και χάριν της Ελένης, συζύγου του Σέρβου Κράλη Στέφανου Δουσάν διέφυγε την ολοκληρωτική καταστροφή. Το 1353 με δική της ενέργεια έγινε η προσάρτηση στη Μονή του Μονυδρίου της Αγίας Αναστασίας και της Παναγίας Οστρινής.
Το 1371, πριν από την οριστική κατάληψη των Σερρών από τους Τούρκους, οι μοναχοί απέσπασαν από τον Μουράτ τον Α’ σουλτανικό φιρμάνι, με το οποίο η Μονή απαλλασσόταν από τον έγγειο φόρο.
Από το 1457 ως το 1462 στη Μονή μόνασε ο πρώτος μετά την άλωση της κωνσταντινουπόλεως Πατριάρχης Γεννάδιος ο Σχολάριος όπου και έμεινε έως το θάνατό του. τάφηκε στο Μεσονυκτικό κοντά στους τάφους των δύο Κτιτόρων. Το 1854 έγινε η ανακομιδή των λειψάνων του τα οποία φυλάσσονται σε ειδική κιβωτό έως σήμερα. Στα μέσα του 18ου αιώνα λόγω έλλειψης οικονομικών πόρων οι μοναχοί εγκατέλειψαν την κοινοβιακή ζωή και υιοθέτησαν το ιδιόρρυθμο σύστημα.
Σοβαρότατο πλήγμα για τη Μονή αποτέλεσε η λεηλάτηση της βιβλιοθήκης της τον Ιούλιο του 1917 από τους Βουλγάρους, οι οποίοι μαζί με τους αιχμαλώτους μοναχούς έστειλαν στη Βουλγαρία 24 Ευαγγέλια, 200 σπάνια χειρόγραφα σε χαρτί, 1500 παλιά βιβλία, 100 τόμους χειρογράφψν σε μεμβράνη, τέσσερα χρυσόβουλα Βυζαντινών Αυτοκρατόρων, πέντε πατριαρχικά σιγίλλια και πολλά άλλα πολύτιμα ιερά αντικείμενα. Με τη συνθήκη του Neuilly, ορισμένα χειρόγραφα επιστράφηκαν και πιθανότατα βρίσκονται στην Εθνική Βιβλιοθήκη της Αθήνας, ενώ ο μεγαλύτερος αριθμός αυτών παραμένει στη Σόφια.
Τα πολύτιμα αυτά αντικείμενα φυλασσόταν στη βιβλιοθήκη της Μονής στον Πύργο της ΝΔ γωνίας του τείχους, που περιβάλλει το μοναστήρι.
Ο κεντρικός ναός της Μονής διατηρείται λιθόκτιστος και αποτελείται από την Ενάτη, το Μεσονυκτικό και από το Καθολικό μαζί με το Ιερό Βήμα. ο Ναός αποτελεί μνημείο Βυζαντινής Αγιογραφίας, οι τοιχογραφίες του οποίου στο Μεσονυκτικό αποδίδονται στον Μακεδόνα Αγιογράφο Πανσέληνο. Οι παλαιότερες είναι αυτές που έγιναν κατά τη διάρκεια της Ηγουμενίας του δεύτερου κτήτορα Ιωακείμ και διακρίνονται για την εκφραστικότητα, το ρεαλισμό και την παθητικότητα.
Το τέμπλο είναι ξυλόγλυπτο και χρονολογείται στο 1804. Δεξιά και αριστερά είναι αναρτημένες οι εικόνες του Χριστού Παντοκράτορα και της Παναγίας Οδηγήτριας που προέρχονται από το αρχικό τέμπλο του καθολικού και μαζί με το πρώτο στρώμα τοιχογραφιών της Ενάτης αντιπροσωπεύουν την τέχνη της ακμής των Παλαιολόγων.
Χιλιάδες άνθρωποι επισκέπτονται τη Μονή που αποτελεί θησαυρό αμύθητης καλλιτεχνικής και ιστορικής αξίας. Από το 1986 εγκαταστήθηκε γυναικεία αδελφότητα

Αναστηλώνεται ο ιερός ναός Αγίου Νικολάου Σερρών. Την παλαιότερη πληροφορία για τον Ναό την βρίσκουμε σε απόσπασμα Πρακτικού (1339-1342 μ.χ.) όπου γίνεται μνεία περί «πύργου του Αγίου Νικολάου».
Προφανώς πρόκειται περί του πύργου της Ακρόπολης, που υψωνόταν κοντά στο ανό του Αγίου Νικολάου, απ΄όπου πήρε και την ονομασία του. Δεύτερη μνεία για το ναό έχουμε στο οδοιπορικό του Τούρκου περιηγητή Εβλιά Τσελεμπή (17ος αιώνας), ο οποίος αναφέρει ότι στο έρημο τότε κάστρο είδε ένα κατεστραμμένο ναό. Πρόκειται ασφαλώς για τον ναό του Αγίου Νικολάου, του οποίου η ερείπωση είχε αρχίσει κατά την εποχή εκείνη.
Από απόψεως αρχιτεκτονικού τύπου ο ναός του Αγίου Νικολάου κατατάσσεται μεταξύ των συνήθων τρικόγχων μονοκλίτων μετά τρούλου. Ουσιαστικά αποτελείτο από ένα κεντρικό τετράγωνο που καλύπτοντο από τρούλο, ο οποίος στηριζόταν στην ανατολική του πλευρά, πάνω σε ελεύθερο τόξο, οι άλλες του δε πλευρές επάνω σε αβαθείς καμάρες που άνοιγαν κατά το πάχος των τοίχων. Στη δυτική πλευρά του τετραγώνου ήταν προσκεκολλημένος άλλος στενός επιμήκης χώρος, ο οποίος αποτελούσε τον νάρθηκα. Μέχρι το 1926 διατηρούνταν στο εσωτερικό του ναού αρκετά λείψανα τοιχογραφιών, όπως: παράσταση της Θείας Μετάληψης και Μετάδοσης των Αποστόλων, ο Ιησούς ξαπλωμένος ως παιδί γυμνό (Αμνός), ΄Αγγελος που κρατούσε λειτουργικό ριπίδιο, Προτομή της Θεοτόκου δεομένης, η εικόνα του Αγίου Μοδέστου, ο οποίος με το δεξί του χέρι ευλογούσε και με το αριστερό του κρατούσε το Ευαγγέλιο.
Σε πολλά σημεία του ναού διακρίνονται λείψανα κοσμημάτων με την συνήθη τεχνοτροπία και τα θέματα της εποχής των Παλαιολόγων. Στην ανατολική πλευρά του ναού κάτω από το δίλοβο παράθυρο της αψίδας βρίσκεται η είσοδος κρύπτης, στην οποία κατεβαίνει κανείς με μικρή σκάλα. Η κρύπτη αυτή είχε κοιμητηριακό σκοπό, ήταν δηλαδή τόπος ταφής των στρατιωτών της φρουράς του κάστρου, που φονεύονταν ή πέθαιναν μέσα σ΄αυτό από ασθένεια ή άλλη αιτία. Τον κοιμητηριακό χαρακτήρα της κρύπτης του Αγίου Νικολάου βεβαιώνουν τα λίγα λείψανα τάφων και ανθρώπινων οστών που βρέθηκαν μέσα σ΄αυτήν.
Σύμφωνα με τις ενδείξεις Πρακτικού του 1339-1342 μ.χ.αλλά και της μορφής τοιχοδομίας του ναού συμπεραίνεται ότι ο Ναός του Αγίου Νικολάου κτίσθηκε πριν από τη Σερβική κατοχή και συγκεκριμένα κατά το πρώτο μισό του 14ου αιώνα (εποχή Παλαιολόγων).

Η ιστορία του ακανέ στις Σέρρες ξεκινά επί Τουρκοκρατίας, όταν οι Μπέηδες έκαναν τις καλοκαιρινές διακοπές τους στο Λαϊλιά Σερρών.
Η παρασκευή του γινόταν με τις τεχνικές της εποχής: μέσα σε μεγάλα καζάνια έβραζαν ρετσέλια και πετιμέζια με νερό από την πηγή του Λαϊλιά. Γι’ αυτό μάλιστα έμεινε και η ονομασία “Ακανές Λαϊλιά Σερρών”.
Λέγεται ότι το νερό του Λαϊλιά, καθότι ήταν δροσερό και ελαφρύτερο, ήταν το βασικότερο συστατικό και αυτό που έδινε όλη τη νοστιμιά στον ακανέ. Τα πετιμέζια και τα ρετσέλια αντικαταστάθηκαν με χυμό ζαχαροκάλαμου και νισεστέ. Σήμερα, αντί ζαχαροκάλαμου χρησιμοποιείται η ζάχαρη. Το παραπάνω μίγμα, αφού γινόταν πηχτό, πρόσθεταν φρέσκο βούτυρο και στο τέλος ξηρούς καρπούς. Κατά τη διαδικασία παρασκευής, επειδή χρειαζόταν πολύωρο ανακάτεμα, βρισκόταν πάντα εκεί ένας δούλος και ανακάτευε το μίγμα με μία ξύλινη κουτάλα. Όταν κρύωνε, το πηχτό αυτό μίγμα το έκοβαν σε μικρά κομμάτια και το σέρβιραν για γλυκό.
Μετά την απελευθέρωση το 1913 από τους Βούλγαρους, οι δούλοι Έλληνες έγιναν μαστόρια και παρασκεύαζαν αυτό το γλυκό στην πόλη
Σήμερα κανείς δεν μπορεί να πει με σιγουριά από που προήλθε η ονομασία ακανές.
Η ιστορία του χάνεται στην εποχή της Τουρκοκρατίας και ίσως μαζί της χάθηκε και η ιστορία προέλευσης του ονόματός του. Βάσιμη ετυμολογία της λέξης δεν υπάρχει. Παρόλα αυτά όμως υπάρχει μία εκδοχή που ίσως να πλησιάζει περισσότερο την πραγματικότητα.
Η λέξη “ακανές” προήλθε, όπως λένε, από την λέξη “ανακατεύω”, γιατί το μίγμα χρειάζεται πολύωρο ανακάτεμα και από το κατάφαση “ναι”, που έλεγαν πάντα οι δούλοι, οι οποίοι ήταν αυτοί που ανακάτευαν το μίγμα.

Ανόιγεί το πρώτο μπουγατσαδίκο στην πόλη των Σερρών, το “Ανώτερο“. Η αρχική προέλευση της ιδέας της παρασκευής μπουγάτσας, σύμφωνα με αναφορές παλαιότερων προέρχεται από την γεωγραφική περιοχή του Βυζαντίου. Πιο συγκεκριμένα φαίνεται να προέρχεται από την Κωνσταντινούπολη, όταν ήταν ακόμα Ελληνική, δηλαδή πριν το 1453μ.χ. ,και την άλωση της «Πόλης» από τους Τούρκους.
Είναι γνωστό ότι στο Βυζάντιο υπήρχε μεγάλη παράδοση στα γλυκά ταψιού αλλά και στις πίτες. Μία μορφή από αυτές τις περίφημες παραδοσιακές πίτες του Βυζαντίου λοιπόν είναι και η μπουγάτσα.
Ακόμα και μετά την άλωση η μπουγάτσα εξακολουθεί να διαπρέπει, σύμφωνα με ταξιδιωτική μαρτυρία του 16ου και του 17ου αιώνα. Ο ταξιδευτής Εβλιά Τσελεμπή αναφέρει ότι στην Κωνσταντινούπολη δύο φούρνοι παρασκεύαζαν “μπουγάτσα κουρού”, κιγμαλί (με κιμά), πεϊνιρλί (με τυρί) και “σαντέ μπουγάτσα” (πασπαλισμένη με ζάχαρη άχνη).
Οι κάτοικοι της Πόλης δώσανε το όνομα «μπουγάτσα» ή «μπουγκάτσα», θέλοντας να εννοήσουνε πιθανώς «αλμυρή ή γλυκιά γέμιση πίτας, τυλιγμένη πολύ καλά και στεγανά μέσα στην ζύμη.». Αυτή είναι και η μία από τις πολλές βασικές διαφορές που έχει η μπουγάτσα σε σχέση με τις άλλες πίτες.
Άλλη βασική διαφορά είναι ότι το φύλλο δεν ανοίγεται με την βοήθεια του αλευριού όπως οι κλασικές πίτες με το πλαστήρι, αλλά μόνο με την βοήθεια λαδιού και μαλακού φυτικού βουτύρου. Η μπουγάτσα διαδόθηκε στην Ελλάδα από τους πρόσφυγες που ήλθαν από την Κωνσταντινούπολη αλλά και την ευρύτερη περιοχή της Ανατολικής Θράκης, με την ανταλλαγή των πληθυσμών. Τα πρώτα χρόνια μετά το 1922, διανύοντας μετά το 1940 που ήτανε ο πόλεμος και μέχρι το 1945 που άρχισε να οργανώνετε καλύτερα το κράτος, ήταν πολύ αντίξοα ώστε να μπορέσουνε οι τεχνίτες μπουγάτσας να εξασκήσουνε την τέχνη τους σαν επάγγελμα.
Παρόλα αυτά στις Σέρρες υπήρχε ένας τεχνίτης που εξάσκησε επαγγελματικά την τέχνη της μπουγάτσας, πολλά χρόνια πριν το 1945 ως πλανόδιος πωλητής, ο Κωνσταντίνος Καρυοφύλλης. Το 1950 μάλιστα ,άνοιξε το πρώτο μπουγατσάδικο, και το ονόμασε «Ανώτερο».
Άλλοι γνωστοί Πολίτες μπουγατσατζήδες που μετέφεραν την τέχνη, και ανοίξανε καταστήματα στις Σέρρες, ήταν ο Γεώργιος Φλόκας από τα περίχωρα της Κωνσταντινούπολης που το 1955 συνεταιρίστηκε με τον Ιωάννη Παπαδόπουλο γνωστό Σερραίο επιχειρηματία στον κλάδο των μεταφορών και ανοίξανε μαζί την «μπουγάτσα ρεκόρ» στην πλατεία ελευθερίας της πόλης.
Επίσης ο Διαμαντής Φεγγαριώτης από το Καράκιοι του Γαλατά, ο οποίος αργότερα ίδρυσε και το ομώνυμο μαγαζί του στις Σέρρες, ο Σταύρος Σταυρίδης που ήταν ειδικός στα σχιστά τα λεγόμενα πεϊνιρλί. Πολύ αργότερα το 1970 περίπου και μετά, και με το πέρασμα των χρόνων, αρχίσανε να ανοίγουν δικά τους μπουγατσάδικα, και οι μαθητές – υπάλληλοι των προσφύγων τεχνιτών. Η διάδοση της μπουγάτσας σε όλη την Ελλάδα ήταν πια μόνο θέμα χρόνου

Η μαγευτική ομορφιά του Λαϊλιά εξυμνεί από το 1668 ο Tούρκος περιηγητής Eβλιά Tσελεμπής, που αφιερώνει ολόκληρο κεφάλαιο για τον “‘Eπαινο του μεγάλου θερέτρου των Σερρών” στο περιηγητικό του σύγγραμμα.
“Tο θέρετρο αυτό”, γράφει, ”είναι διάσημο σ’ όλη την Pούμελη, την Aραβία και την Περσία. Eίναι τόπος με λαμπρό κλίμα, αληθινός θελξικάρδιος παράδεισος, ανώτερος του οποίου δεν υπάρχει. Στο θέρετρο αυτό ο κόσμος το καλοκαίρι χρειάζεται πανωφόρι, γιατί μερικές φορές χιονίζει και το κρύο είναι δριμύτερο από το χειμώνα”.
Eπί Tουρκοκρατίας είχαν στον Λαϊλιά θερινές κατοικίες δύο χιλιάδες πρόκριτοι του Nομού και οι Mπέηδες έστελναν εκεί τα χαρέμια τους για να παραθερίσουν. Yπήρχαν τότε εκεί 40 περίπου τζαμιά, χάνια, πολλά Mοναστήρια, σχολεία και χιλιάδες άλλα διάφορα κτίρια, δηλ. ολόκληρη πόλη.
Λίγο αργότερα οι Σερραίοι δημιούργησαν στο Λαϊλιά ένα γραφικό χωριό, αξιοποιώντας τον έτσι σε αξιόλογο θέρετρο. Oι καλυμμένες από δάση οξιάς και ορεινής πεύκης πλαγιές των κορυφών του Λαϊλιά (με κωδικό GR 1260007 στο πρόγραμμα NATURA 2000), προσφέρουν στον επισκέπτη του δάσους δυνατότητες για κυνήγι, κατασκήνωση, χειμερινά αθλήματα, φωτογραφία, ζωγραφική, μελέτη τής φύσης, αναρρίχηση, ορεινή ποδηλασία και πεζοπορία στο περιπατητικό μονοπάτι Ε6. Στο κέντρο σχεδόν του Λαϊλιά υπάρχει ο Σφαγνώνας Μπαλτά Τσαΐρ, ένας σπουδαίας σημασίας για τη μελέτη της ιστορίας του δάσους, παλαιοβοτανικός χώρος.
Ο Σφαγνώνας έχει ανακηρυχθεί «Διατηρητέο μνημείο της Φύσης» και περιοχή «ιδιαιτέρου Φυσικού κάλλους». Στην υδατοβριθή αυτή περιοχή, με την πλούσια βλάστηση, υπάρχουν υποδομές αναψυχής των επισκεπτών.

Η λίμνη Κερκίνη είναι τεχνητή. Στη θέση στην οποία δημιουργήθηκε, υπήρχαν από την αρχαιότητα μικρές λίμνες, καθώς επίσης έλη μόνιμα και παροδικά. Στο νότιο τμήμα της πεδιάδας των Σερρών υπήρχε η λίμνη του Αχινού, η οποία αποξηράνθηκε την ίδια περίοδο και η οποία ταυτίζεται με την Κερκινίτιδα λίμνη που αναφέρει ο Αρριανός, ενώ η σημερινή Κερκίνη (στα τουρκικά Μπούτκοβου), πρέπει να ταυτιστεί με μία από τις επτά (7) ανώνυμες λίμνες από τις οποίες περνούσε ο Στρυμόνας στη διαδρομή του από τις πηγές του έως τις εκβολές και όχι με την αρχαία Πρασιάδα, η οποία πρέπει μάλλον να ταυτιστεί με τη σημερινή Δοϊράνη. Οι δύο αυτές λίμνες ήταν πιθανόν απλές διαπλατύνσεις του Στρυμόνα, ο οποίος ανάλογα με τις παροχές του τις δημιουργούσε ή τις εξαφάνιζε.
Άλλωστε, ο Στρυμόνας ήταν ο αδιαμφισβήτητος κυρίαρχος της πεδιάδας των Σερρών και σε αυτόν οφειλόταν η ευφορία της πεδιάδας και γι αυτό το λόγο οι κάτοικοι της περιοχής τον είχαν θεοποιήσει και έχτιζαν ναούς προς τιμή του και τον απεικόνιζαν προσωποποιημένο σε νομίσματα. Tο 1922 καταφθάνουν στο Ν. Σερρών δεκάδες χιλιάδες πρόσφυγες από Πόντο, Ανατολική Θράκη και Μικρά Ασία. Φτιάχνουν χωριά, κάποιοι βάλτοι αποξηραίνονται, μοιράζονται εκτάσεις σε ακτήμονες, αλλά ο ποταμός Στρυμώνας συνεχίζει να υπερχειλίζει και να καταστρέφει τις καλλιέργειες. Και φυσικά η ελονοσία θερίζει. Έτσι αποφασίζεται η κατασκευή ενόςφράγματος με σκοπό τον έλεγχο της ροής του ποταμού, την καταπολέμηση της ελονοσίας και τη δημιουργία ενός υδάτινου ταμιευτήρα, απ’ όπου θα αντλούνται μεγάλες ποσότητες νερού την περίοδο του καλοκαιριού για να ποτιστεί η τεράστια πεδιάδα των Σερρών.
Η λίμνη σχεδιάστηκε από το 1928 από την εταιρεία Monks – Ulen και σύμφωνα με την ταξινόμηση των τεχνητών ταμιευτήρων από τους Borland και Miller (1958) θεωρείται «πεδίο πλημμυρών-προπόδων». Η ολοκλήρωση του έργου έγινε το 1932, όταν επιτυγχάνεται, η σταθεροποίηση της λίμνης Κερκίνης .
Αρχικά η ανώτατη στάθμη αναχωμάτων ήταν τα 32 m, η παροχετευτικότητα του φράγματος 1200 m3 /s και η ωφέλιμη χωρητικότητα του ταμιευτήρα 310×106 m3.

Το σπήλαιο έγινε γνωστό στις 19 Μαΐου 1975 στη Σπηλαιολογική Εταιρεία (Ε.Σ.Ε.) έπειτα από σχετικό έγγραφο της Κοινότητας Αλιστράτης.
Οι πρώτες εντυπώσεις ελλήνων και ξένων σπηλαιολόγων, γεωλόγων και εξερευνητών, ήταν υπέρ το δέον ενθαρρυντικές.
Η επιφάνεια του σπηλαίου που έχει γίνει γνωστή έως σήμερα είναι 25.000 m2 και σε πολλά σημεία της επιφάνειάς του υπάρχουν ιζήματα μικρού και μεγάλου πάχους.
Τα ιζήματα αυτά, όπως και τα ιζήματα όλων των σπηλαίων της Ελλάδας, ανήκουν στο τεταρτογενές και φυσικά η μέσα στα ιζήματα εηκλειόμενη πανίδα, ανήκει στο τεταρτογενές δηλ. χρονολογείται περίπου από 2.000.000 έτη μέχρι σύμερα.
Σε ελάχιστα σημεία της επιφάνειας του σπηλαίου βρέθηκαν περιασβεστωμένα οστά, που ανήκουν, με μία πρόχειρη εξέταση, σε σημερινά ζώα. Πάντως στα πλούσια ιζήματα του σπηλαίου είναι πιθανόν να αντιπροσωπεύονται παλαιοντολογικά και προϊστορικά ευρήματα κι αυτό θα αποδειχθεί αν γίνουν έρευνες, οι οποίες μπορούν να γίνουν χωρίς να παρεμποδιστεί η τουριστική αξιοποπιηση του σπηλαίου.
Εχει πανύψηλες οροφές, υπερμεγέθεις σταλακτίτες, καθώς και ένα σπανιότατο μικροδιάκοσμο από «εκκεντρίτες», ένα είδος σταλακτιτών που αναπτύσσονται προς διάφορες κατευθύνσεις.
Η πρωταρχική αιτία της γένεσής του είναι η διαλυτικότητα των ασβεστολίθων της περιοχής «Πετρωτού».
Ο προθάλαμος του σπηλαίου είναι μία αίθουσα ύψους 8m, από την οποία ξεκινούν στοές με μεγάλο ύψος και πλουσιώτατο διάκοσμο από σταλακτίτες και σταλαγμίτες.
Από το θάλαμο υποδοχής που έχει διαστάσεις 60 μ. πλάτος, 100 μ. μήκος και 20-30 μ. ύψος αναπτύσσονται δεξιά και αριστερά οι κύριοι κλάδοι του σπηλαίου.
Στις στοές του σπηλαίου συναντώνται εκκεντρίτες άλλοτε κατάλευκοι με ποικίλα σχήματα, λεπτές σωληνοειδείς μορφές σταλακτικτών που φτάνουν έως και ρα 15m ύψους, καθώς και διπλές ή ροπαλοειδείς ή πεπλατυσμένες ή διακλαδιζόμενες μορφές με την ονομασία «ελικτίτες».
Επίσης συναντώνται κόκκινοι σταλακτίτες, οι οποίοι έχουν χρωματισθεί από υλικά των επιφανειακών πετρωμάτων, καθώς και τεράστιες κιλώνες που σχηματίζουν φράγματα ή διόδους εξαιρετικής ομορφιάς.
Το ύψος της μεγαλύτερης στοάς φθάνει τα 35 μ. περίπου, ενώ σε κάποιο σημείο υπάρχει ένας πολύ χαμηλός μικρός θάλαμος διαστάσεων 2 μ. πλάτους, 3 μ. μήκους και ύψους 50-60 εκ.
Το συνολικό μήκος των γνωστών κύριων διαδρόμων, καθώς και των δευτερευόντων ανέρχεται σε 3 χλμ. περίπου.
Στο σπήλαιο υπάρχουν σπηλαιόβιοι οργανισμοί, μεταξύ άλλων και διλιχόποδα, μυριάποδα και νυχτερίδες, ενώ έπειτα από μελέτη των κλιματολογικών συνθηκών, βρέθηκε ότι επικρατεί θαυμάσιος φυσικός εξαερισμός σε όλα τα τμήματά του.
Η θερμοκρασία μέσα στο σπήλαιο κατά το μήνα Μάϊο βρέθηκε ύστερα από μετρήσεις σταθερή σχεδόν στους 20οC, ενώ η υγρασία του 70 – 75%.

Με το πέρασμα των χρόνων, το φαινόμενο της πρόσχωσης της λίμνης λόγω των μεγάλων ποσοτήτων φερτών υλών του Στρυμόνα, έθετε το ζήτημα της ανύψωσης των αναχωμάτων και της αύξησης της παροχετευτικότητας του φράγματος.
Έτσι το 1982 κατασκευάζεται νέο φράγμα, το οποίο προς το παρόν έλυσε το πρόβλημα. Η λίμνη Κερκίνη δεν έχει σταθερό μέγεθος. Αρχές Μαρτίου το φράγμα κλείνει για να μαζευτεί νερό. Τέλη Μαΐου με αρχές Ιουνίου έχει το περισσότερο νερό, έκταση περίπου 75.000 στρέματα και μέγιστο βάθος 11-12 μέτρα. Το καλοκαίρι το νερό χρησιμοποιείται για να ποτιστούν τα χωράφια.
Η στάθμη των υδάτων πέφτει αισθητά, η έκταση το Σεπτέμβριο περιορίζεται σε 48.000 στρέματα και το μέγιστο βάθος σε 3-4 μέτρα. Στα βόρεια αναπτύσσεται μια τεράστια έκταση με άσπρα και κίτρινα νούφαρα, τα οποία μπορούμε να θαυμάσουμε μόνο με βαρκούλα που κάνει το γύρο της λίμνης.
Τέλος, μπορεί να ειπωθεί ότι η τεχνητή λίμνη Κερκίνης ανέστρεψε τα δεδομένα καθώς αντί να χαθεί χλωρίδα και πανίδα με την επικάλυψη περιοχών από νερό, δημιουργήθηκε ένας σημαντικός υδροβιότοπος με τεράστια ποικιλία χλωρίδας και πανίδας που μάλιστα προστατεύεται από τη διεθνή συνθήκη RAMSAR.

Το Εθνικό Πάρκο Λίμνης Κερκίνης θεσμοθετήθηκε τον Νοέμβριο του έτους 2006 (Χαρακτηρισμός του υγροτόπου Κερκίνης και της ευρύτερης περιοχής του ως Εθνικού Πάρκου και καθορισμός χρήσεων, όρων και περιορισμών δόμησης, (Κ.Υ.Α. 42699/19.10.2006, ΦΕΚ 98 Α.Α.Π./8.11.2006), με σκοπό την προστασία της περιοχής ως εθνική φυσική κληρονομιά, με βάση:
-Συστηματική παρακολούθηση και προγραμματισμό έργων διαχείρισης των οικολογικών παραμέτρων της περιοχής
-Συνεχή φύλαξη και επόπτευση της προστατευόμενης περιοχής
-Αποτελεσματικό συντονισμό των αρμοδίων υπηρεσιών και φορέων
-Κατάρτιση προγραμμάτων με στόχο την περιβαλλοντική εκπαίδευση, πληροφόρηση και ευαισθητοποίηση κοινού και φορέων
-Διασφάλιση κοινωνικής πολιτικής, συναίνεσης και συμμετοχής κ.ά.
Η συνολική έκταση της προστατευόμενης περιοχής, ανέρχεται σε 831.000 στρέμματα περίπου. Στην προστατευόμενη περιοχή περιλαμβάνονται οι περιοχές από την Καστανούσα στα δυτικά μέχρι το Χαρωπό και το Άγκιστρο στα ανατολικά, την Ηράκλεια στα νοτιοανατολικά και τον Λιθότοπο στα νότια.
Περιλαμβάνονται οι ορεινοί όγκοι της Κερκίνης (Μπέλες) στα βόρεια και του Μαυροβουνίου και Δύσωρου (Κρούσια) στα νοτιοδυτικά.
Διακρίνονται τέσσερις ζώνες προστασίας οι οποίες είναι:
-Ζώνη Α1. Καταλαμβάνει το κατώτατο άκρο του δέλτα του ποταμού Στρυμόνα στη λίμνη Κερκίνη και περικλείει τρεις αποικίες πουλιών.
-Ζώνη Α2. Περιλαμβάνει τα τμήματα της υδρόβιας βλάστησης ανατολικά του οικισμού Λιβαδιάς και νοτιοδυτικά του οικισμού Μανδρακίου.
-Ζώνη Α3. Περιλαμβάνει τα τμήματα της υδρόβιας βλάστησης που βρίσκονται ανάντη του επαρχιακού δρόμου Κερκίνης − Λιθοτόπου.
-Ζώνη Α4. Περιλαμβάνει τη νοτιοανατολική απόληξη τους όρους Κρούσια.

